Zgodovina cepiv se je pričela z metodo variolizacije, to je metoda, pri kateri se okuženi material bolnika (kraste, vsebina gnojnih mehurjev) nanese na zdravo osebo in se jo s tem imunizira, torej zagotovi zaščito pred infekcijo ali pa lažji potek bolezni. V 16. stoletju so na Kitajskem mleli kraste okuženih s črnimi kozami, prah so nato vpihavali v nosnice ali vtirali v kožo zdravih oseb. Nekateri viri domnevajo, da se je variolizacija na Kitajskem in v Indiji prakticirala že v 2. stoletju, v Evropi in Severni Ameriki pa se je uveljavila šele po letu 1720. Edward Jenner, ki velja kot začetnika variolizacije v zahodnem svetu, je leta 1796 testiral teorijo, ki je igrala pomembno vlogo v razvoju prvega cepiva. Teoretiziral je, da bi variolizacija z virusom govejih koz lahko zaščitila ljudi pred virusom črnih koz, ki je v tem času v Evropi letno povzročil 400.000 smrti. Eksperiment je opravil na osemletnem dečku Jamesu Phippsu, z inokulacijo z virusom govejih koz, mesec kasneje pa še z virusom črnih koz. Deček je ostal popolnoma zdrav, kar je dokazalo, da Jennerjeva teorija drži. Leta 1798 je bilo s pomočjo Jennerjevih raziskav razvito prvo cepivo za črne koze, te so bile zaradi uporabe cepiva leta 1979 izkoreninjene. Med prvimi izoliranimi patogeni je bila bakterija Streptococcus pneumoniae, ki povzroča pnevmokokne okužbe, izoliral jo je Louis Pasteur leta 1881. Do leta 1940 je bilo opisanih več kot 80 serotipov pnevmokokov. Ker bakterija povzroča invazivne bolezni, kot so pnevmokokna pljučnica, bakteriemija in pnevmokokni meningitis, je bil razvoj cepiva nujen. Leta 1911 je bilo narejeno prvo cepivo proti pnevmokoknim okužbam, vendar v svojem delovanju ni bilo dovolj uspešno. Leta 1945 je nastalo tetravalentno cepivo proti pnevmokoknim okužbam, ki pa se ni uveljavilo zaradi odkritja penicilina, antibiotika, ki okužbe s pnevmokoki zdravi. Pa vendar je bilo leta 1977 registrirano cepivo polisaharidnega tipa, ki je varovalo pred 14 serotipi pnevmokokov, leta 1983 je bilo razširjeno s 14 na 23 serotipov. Konjugirano cepivo je prišlo na trg leta 2000 in je za razliko od polisaharidnega uporabno tudi za zaščito otrok, mlajših od dveh let (1).
VRSTE CEPIV
Kot že omenjeno, sta za cepljenje proti pnevmokoknim okužbam na voljo polisaharidno in konjugirano cepivo. Polisaharidno cepivo ščiti proti 23 serotipom pnevmokokov, ki najpogosteje povzročajo invazivnejše poteke bolezni. Namenjeno je osebam, starejšim od dveh let. Zlasti se priporoča tistim, ki imajo večje tveganje za okužbo, to so osebe s kroničnimi boleznimi ali imunskimi pomanjkljivostmi. Imamo dve konjugirani cepivi, 10- ali 13-valentno. 10-valentno cepivo se uporablja pri dojenčkih in otrocih, starih med 6. tednom in 5. leti, 13-valentno pa za vse starejše od 6. tednov. Obe preprečujeta invazivne bolezni, pljučnice in vnetja srednjega ušesa (2).
HLADNA VERIGA
Ko je cepivo izdelano, sta pomembna njegovo shranjevanje in transport. Da ostane efektivno, se moramo držati pravil hladne verige, to je sistem, ki narekuje rokovanje, hranjenje in prevoz, ki bo zagotavljal kar najvišjo kakovost cepiva. Hladna veriga poteka od proizvodnje do aplikacije cepiva in mora biti ves čas dokumentirana. Korekten postopek je pomemben zaradi občutljivosti cepiv na svetlobo in temperaturo, v primeru nepravilnega shranjevanja in transporta pride do ireverzibilnih sprememb. Glavni pravili za shranjevanje sta: temperatura od 2 °C do 8 °C (cepivo ne sme zamrzniti) in shranjevanje v primarni ovojnini ter s tem zaščita pred svetlobo (3). V primeru prekinitve hladne verige je to potrebno dokumentirati in opredeliti vpliv na kakovost zdravila, vse pa je treba posredovati osebi, odgovorni za cepiva, in na NIJZ (4).
APLIKACIJA CEPIVA
Po sistemu hladne verige cepivo doseže paciente. Pred aplikacijo se mora cepivo ogreti na sobno temperaturo, hkrati odgovorna oseba preveri videz vsebnika in vsebino izdelka ter v primeru suspenzije pred uporabo cepivo še pretrese (4). Polisaharidno cepivo proti pnevmokoknim okužbam se aplicira intramuskularno in subkutano, konjugativno pa le intramuskularno. Pri otrocih, mlajših od dveh let, se cepivo aplicira z vbodom v stegno, pri odraslih pa z vbodom v deltoidno mišico ali podkožje v zgornjem predelu roke (5).
PRIPOROČILA NIJZ
NIJZ cepljenje priporoča za otroke, mlajše od 5 let, odrasle, starejše od 65 let, in vse osebe s kroničnimi boleznimi ali imunskimi pomanjkljivostmi, cepljenje zdravih oseb med 5. in 65. letom ni rutinsko priporočeno, je pa možno z enim odmerkom cepiva (2, 7). Za otroke med 3. in 23. mesecem starosti sta uporabljena dva odmerka cepiva, cepljenje pa je je priporočeno že v tretjem mesecu, skupaj s cepljenjem s šestvalentnim cepivom (proti davici, tetanusu, oslovskemu kašlju, Haemophilusu influenzae tipa b, otroški paralizi in hepatitisu B). Med 24. in 59. mesecem je predvidena aplikacija enega odmerka polisaharidnega cepiva. V primeru, da ima otrok kronične bolezni ali bolezni, ki slabijo imunski sistem, je poleg konjugiranega priporočen še odmerek polisaharidnega cepiva (6). Pri osebi, starejši od 65. leta, NIJZ priporoča revakcinacijo, če je od cepljenja minilo najmanj 5 let in je bila starost osebe ob zadnjem odmerku manj kot 65 let. Revakcinacija je priporočena še za osebe z imunskimi pomanjkljivostmi (anatomska ali funkcionalna asplenija, presaditev krvotvornih matičnih celic) (7). Nosečnicam in doječim materam je cepljenje odsvetovano, ker ni dovolj podatkov o vplivu cepiva na plod. V primeru, da ima nosečnica veliko tveganje za okužbo, naj bo, če je le mogoče, cepljena pred zanositvijo. Cepljenje je odsvetovano tudi v primeru, če ima oseba takrat povišano telesno temperaturo.
ZAKONODAJA O OBVEZNEM CEPLJENJU V SLOVENIJI
Obvezno cepljenje je bilo v Sloveniji sprejeto leta 2004, ko je Ustavno sodišče presodilo, da je korist cepljenja za posameznika in skupnost večja kot morebitna škoda, do katere bi lahko prišlo zaradi resnejših neželenih učinkov. V Sloveniji je cepljenje obvezno proti devetim boleznim: davici, tetanusu, oslovskemu kašlju, Haemophilusu influenzae tipa b, otroški paralizi, hepatitisu B, mumpsu, ošpicam in rdečkam. Zaradi obveznega cepljenja se nekatere bolezni v Sloveniji ne pojavljajo že vrsto let, pri drugih pa je število okuženih res majhno. Odklanjanje cepiva brez ustreznega razloga velja za prekršek, za katerega je predvidena tudi denarna kazen (8).
Cepljenje proti pnevmokoknim okužbam ne spada med obvezna cepiva, je pa priporočeno s strani NIJZ, Posvetovalne skupine za cepljenje, Združenja za pediatrijo Slovenskega zdravniškega društva, Klinike za infekcijske bolezni in vročična stanja UKC Ljubljana, Evropskega centra za preprečevanje in obvladovanje bolezni, Svetovne zdravstvene organizacije in mnogih drugih (2).
PREDNOSTI IN TVEGANJA CEPLJENJA
Vsako cepivo ima prednosti in slabosti, hkrati pa je vsako cepivo narejeno s pomislekom, da korist, ki jo prinaša cepljenje, presega škodo, do katere bi lahko prišlo pri pojavu neželenih učinkov. Za pnevmokoke je značilno, da lahko povzročajo lažja vnetja, kot je vnetje obnosnih votlin ali srednjega ušesa, ali invazivnejše okužbe, kot so bakteriemija, sepsa, meningitis in pnevmokokna pljučnica. Pri pnevmokokni pljučnici je smrtnost 5 do 7 % pri populaciji, mlajši od 65. leta, pri starejših pa je lahko kar 50 %. Pri pljučnici se v 25 do 30 % pnevmokokni meningitis pojavlja v 50 % primerov okužbe, do smrti pride v 8 % v primeru otrok in 22 % v primeru odraslih (9). Prednost cepljenja je predvsem zaščita pred zgoraj naštetimi invazivnimi boleznimi, in sicer en odmerek cepiva zaščiti pred invazivnimi okužbami vsaj 8 od 10 otrok, mlajših od dveh let, in 3 od 4 oseb, starejših od 65 let (10). Pomembna prednost je tudi možnost zaščite bolnikov s kroničnimi boleznimi in imunskimi pomanjkljivostmi, to so bolezni srca, pljuč, jeter, diabetes, asplenija, HIV ter tudi jemanje nekaterih zdravil, kajenje in alkoholizem.
Čeprav pnevmokokne okužbe zdravimo z antibiotiki, se moramo zavedati, da bakterije lahko mutirajo in tako razvijejo rezistenco. V letu 2018 je CDC razkril, da je bila od 31.400 primerov invazivnih pnevmokokih okužb kar v 30 % primerov bakterija rezistentna na enega ali več antibiotikov, uporabljenih za zdravljenje (11). Rezistenca bakterij predstavlja dandanes velik problem, saj antibiotiki postajajo vse manj učinkoviti. Zaustavitev širjenja rezistence je naloga vseh nas, pomembno je, da se pri jemanju antibiotikov strogo držimo zdravnikovih navodil, ne dajemo antibiotikov drugim osebam in ostanke antibiotikov odnesemo v lekarno, še bolj pomembno pa je samo preprečevanje invazivnih okužb, kar najbolj dosežemo s cepljenjem (12).
Tudi pri cepivih proti pnevmokokom je velika prednost tako imenovana čredna ali kolektivna imunost, to je imunost, ki nastane, kadar je velik del prebivalstva imun na okužbo. Za pnevmokokne okužbe je bila opažena leta 2010, ko se je pričela redna uporaba konjugiranega cepiva na otrocih. Otroci predstavljajo velik rezervoar pnevmokokov in jih lahko zato prenašajo drug na drugega v vrtcih in šolah, hkrati pa tudi doma na svoje starše in stare starše. V primeru, da je otrok cepljen proti pnevmokokom, smo prekinili verigo širjenja bakterije in s tem naredimo korak proti kolektivni imunosti (13).
Kot za vsa cepiva tudi pri cepivih proti pnevmokoknim okužbam velja, da je vedno prisotno tveganje za pojav neželenih učinkov. Vendar je pojav resnih neželenih učinkov vseeno manj verjeten kot pojav hujšega zapleta okužbe. Pri polisaharidnem cepivu so neželeni učinki navadno lokalne reakcije, kot so bolečina in oteklina na mestu vboda, glavobol, utrujenost in bolečina v mišicah. Resnejši neželeni učinek, ki se lahko pojavi po aplikaciji polisaharidnega cepiva, je alergijska reakcija. Za konjugirano cepivo blažje neželene učinke predstavljajo bolečina in oteklina na mestu vboda, glavobol, utrujenost, bolečina v mišicah, razdraženost, izguba apetita in vročina, resnejše pa alergijska reakcija in febrilne konvulzije ali vročinski krči (10, 15). Do povečanega tveganja za pojav vročinskih krčev pride ob sočasni aplikaciji konjugiranega cepiva proti pnevmokoknim okužbam in inaktiviranega cepiva proti gripi pri otrocih, mlajših od 5 let. Čeprav so krči kratkotrajni in ponavadi ne povzročajo nadaljnjih zapletov, je priporočen obisk zdravnika. Pri cepljenju otrok, še posebej mlajših od dveh let, je treba biti pozoren tudi na povišano temperaturo, v primeru, da vročina traja več kot 48 ur, pa kontaktirati zdravnika. Hude alergijske reakcije so zelo redke; približna ocena je ena na milijon odmerkov. V večini primerov se zgodijo nekaj minut po aplikaciji cepiva in lahko povzročijo anafilakso, ki v primeru hitrega in pravilnega urgiranja ne pusti posledic (14). Vse neželene učinke redno spremljajo javnozdravstvene ustanove, Javna agencija za zdravila in medicinske pripomočke Republike Slovenije (JAZMP), Evropska agencija za zdravila (EMA) in proizvajalci (2).
NOVOSTI
Zaradi opazne efektivnosti cepiv proti pnevmokoknim okužbam v razvitih državah se je pozornost v zadnjih letih usmerila v razvijajoče se države, kjer je smrtnost zaradi invazivnih pnevmokokih okužb še vedno zelo visoka. Cilj organizacij je spodbujati razvoj in proizvodnjo cepiv, prodajo cepiv po ugodnih cenah in distribucijo za razvijajoče države. Do konca leta 2020 so imeli cilj preprečiti več kot 700.000 otroških smrti (16, 17).
študentka 3.letnika Fakultete za farmacijo
