Sodobni pristopi k zdravljenju melanoma

Koža je naš največji organ in jo v osnovi sestavljajo tri plasti – povrhnjica (epidermis), usnjica (dermis) in podkožje (subkutis). Povrhnjica je najbolj zunanja plast in je sestavljena iz več plasti celic, med katerimi so najpomembnejše rožene celice, ki se ves čas luščijo in nadomeščajo s svežimi. Najgloblja plast povrhnjice, ki se nahaja tik nad usnjico, vsebuje celice, imenovane melanociti. Melanociti proizvajajo pigment oz. barvo naše kože. Melanom se tako začne, ko zdravi melanociti spremenijo obliko in nekontrolirano rastejo ter začnejo tvoriti rakasto tvorbo. Rakasta tvorba je pogosto maligna, kar pomeni, da lahko raste in se širi na druge dele telesa. Včasih se melanom razvije iz običajnega znamenja, ki ga oseba že ima na koži. Ko se to zgodi, znamenje spreminja svoj izgled, kar običajno lahko vidimo kot asimetrično spremembo oblike, velikosti, barve ali roba znamenja. V približno 70 % primerov pa se melanom lahko razvije na koži, kjer ni nobenega predhodno obstoječega znamenja, čemur pravimo de novo melanom.
Melanom se lahko sicer razvije kjerkoli na telesu, vključno z glavo in vratom, kožo pod nohti, spolovilom in celo na podplatih nog ali dlaneh. Manj pogosto se lahko razvije v sluznicah, ki obdajajo usta, in v prebavilih, na očesu in drugih delih telesa. Melanom prav tako ni vedno obarvan kot znamenje, vendar pa je ena najresnejših oblik kožnega raka. Lahko raste globoko v kožo, kar imenujemo invazivni melanom. Lahko tudi prodre v krvne žile in se razširi na bezgavke ter oddaljene dele telesa, kar imenujemo metastatski melanom.

POJAVNOST MELANOMA V SLOVENIJI IN PO SVETU

Kožni rak je najpogostejša oblika raka pri ljudeh in ga delimo na nemelanomski in melanomski. Leta 2019 je v Sloveniji za nemelanomskim kožnim rakom zbolelo 3.609 ljudi, medtem ko je maligni melanom predstavljal približno 15 % vseh kožnih rakov. Kljub temu pa melanom dandanes predstavlja več kot 90 % vseh smrti zaradi kožnega raka. Čeprav melanom ni med najpogostejšimi vrstami raka, njegova pojavnost narašča najhitreje med vsemi oblikami raka. V Sloveniji za melanomom kože letno zboli približno 600 ljudi, pri čemer je v letu 2019 zbolelo 636 ljudi, leta 2021 pa je za invazivnim kožnim melanomom zbolelo 642 prebivalcev Slovenije. Povprečno letno za malignim melanomom kože umre okrog 125 ljudi, umrljivost pa se s časom ne spreminja bistveno.
Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) je bilo leta 2020 po vsem svetu zabeleženih približno 324.635 smrtnih primerov zaradi melanoma. Pojavnost melanoma se v zadnjih desetletjih povečuje. V ZDA je na primer melanom najpogostejši tip raka pri mlajših od 30 let. Po svetu je največ primerov melanoma v Avstraliji in na Novi Zelandiji, kjer so v zadnjih desetletjih zabeležili tudi največ smrtnih primerov, vendar pa se v višjem številu pojavlja tudi v drugih delih sveta.

DEJAVNIKI TVEGANJA ZA RAZVOJ MELANOMA

Melanom je resna bolezen kože, ki ima več dejavnikov tveganja. Med njimi so pozitivna družinska anamneza, večje število pigmentnih znamenj (več kot 50), netipična znamenja, večja od 6 mm, z nepravilnimi robovi in neenakomerno pigmentacijo, prirojena (kongenitalna) znamenja, preboleli melanom, izpostavljenost UV-žarkom (predvsem UV-B žarkom), posebej nevarne pa so občasna intenzivna izpostavljenost soncu (na primer intenzivno sončenje med dopustom) in sončne opekline. Poleg tega so nevarnostni dejavniki tudi starost, rasa in kožni tip, saj se melanom pogosteje pojavlja pri beli rasi in pretežno pri ljudeh svetlih kožnih tipov. Prav tako se melanom pogosteje pojavlja pri moških. Redka dedna bolezen, imenovana xeroderma pigmentosa, je lahko tudi dejavnik tveganja za nastanek melanoma.

VZROKI ZA NASTANEK MELANOMA

Raziskave so pokazale, da UV-sevanje povzroča poškodbe v DNK celic kože, kar lahko privede do nenormalne rasti celic in razvoja melanoma. Poleg tega lahko določene genetske spremembe, kot so mutacije v genih, ki uravnavajo rast celic in imunski odziv, igrajo pomembno vlogo pri nastanku melanoma. Melanom sicer ne izvira iz podedovanih genetskih sprememb, temveč se te genetske spremembe pridobijo med posameznikovim življenjem. Včasih se te mutacije zgodijo naključno v celici in brez jasnega vzroka, v drugih primerih pa so posledica izpostavljenosti določenemu zunanjemu dejavniku. Eden od glavnih vzrokov za nastanek melanoma so ultravijolični (UV) žarki, ki lahko poškodujejo dedni zapis (DNK) v kožnih celicah in vplivajo na gene, ki nadzorujejo rast in delitev celic. Če geni ne delujejo pravilno, lahko celice postanejo rakave. Večina UV žarkov prihaja od sonca, nekaj pa jih lahko izhaja tudi iz umetnih virov, kot so npr. solariji. Poškodbe DNK zaradi UV-izpostavljenosti se lahko zgodijo nekaj let pred pojavom raka, vendar pa je veliko poškodb običajno posledica izpostavljenosti, ki se je zgodila mnogo let prej. Otroci in mladi odrasli so pogosto izpostavljeni močni sončni svetlobi, ki pa morda ne bo povzročila raka, dokler ne mine mnogo let ali celo desetletij.
Najpogostejša sprememba v celicah melanoma je mutacija v onkogenu BRAF, ki ga najdemo v približno polovici vseh melanomov. Prizadeti so lahko tudi drugi geni, kot so NRAS, CDKN2A in NF1, običajno pa je prizadet samo eden od njih. Melanom se lahko pojavi tudi na delih telesa, ki so sicer redko izpostavljeni soncu. V tem primeru so spremembe genov v melanomih drugačne od sprememb, ki jih najdemo v melanomih, ki se pojavijo na področjih, izpostavljenih soncu, kar lahko privede do spremembe gena C-KIT.

METODE ZDRAVLJENJE MELANOMA

Zdravljenje melanoma je odvisno od stopnje in razširjenosti bolezni. Kirurško odstranjevanje tumorja je običajno prva linija zdravljenja pri zgodnjih stadijih melanoma. Vendar pa je pri bolnikih z napredovalim melanomom, ki se je razširil na druge dele telesa, pogosto potrebna tudi dodatna terapija ali kombinacija terapij, ki jih predstavljamo v nadaljevanju.

Kirurško zdravljenje

Kirurško zdravljenje melanoma vključuje odstranitev melanoma in nekaj zdravega tkiva okoli njega, da se zmanjša možnost njegove ponovitve. Kirurško zdravljenje melanoma običajno vključuje lokalno anestezijo, če se melanom odstrani zgodaj, ko je še majhen in površinski. V nekaterih primerih pa se uporablja splošna anestezija, zlasti pri odstranjevanju večjih melanomov. Poleg preprostega odstranjevanja melanoma se lahko uporabita tudi limfna drenaža in biopsija, s katerima se ugotavlja, ali se je melanom morebiti že razširil na bezgavke. Če se melanom razširi na bezgavke, se lahko priporoči še odstranitev celotnega skupka bezgavk (limfadenektomija). Obstajajo različni pristopi pri upravljanju regionalnih bezgavk in včasih se lahko priporoča zgolj opazovanje.
Pri odločitvi za kirurško zdravljenje melanoma je ključno upoštevati različne dejavnike, ki lahko vplivajo na izid zdravljenja. Med najpomembnejšimi dejavniki sta velikost melanoma in njegova globina, saj je večja verjetnost, da se melanom razširi in metastazira, če je večji in prodre globlje v tkiva. Naslednji pomemben dejavnik je stopnja rasti melanoma. Če se melanom hitro širi, obstaja večja verjetnost za metastaze in slabši izid zdravljenja. Prisotnost metastaz je tudi pomemben dejavnik pri odločitvi o zdravljenju, saj lahko vpliva na načrtovanje terapije. Poleg teh dejavnikov lahko kirurg pri odločitvi za zdravljenje upošteva tudi lokacijo melanoma, starost bolnika, njegovo splošno zdravstveno stanje in morebitne druge bolezni.
Ob kirurškem zdravljenju se lahko uporabljajo tudi druge vrste terapije, kot so radioterapija, kemoterapija, imunoterapija in tarčno zdravljenje, odvisno od stadija in drugih značilnosti melanoma. Zdravljenje napredovale oblike melanoma je lahko zapleteno in ga je zato treba prilagoditi vsakemu posamezniku glede na njegove biološke, psihološke in socialne vidike.

Radioterapija

Radiacijska terapija oz. radioterapija se uporablja za uničevanje rakavih celic s pomočjo visokoenergijskih rentgenskih žarkov ali drugih radioterapevtskih delcev. Najpogostejša oblika radiacijske terapije je zunanja radiacijska terapija, ki jo izvajamo s pomočjo aparata zunaj telesa. Žarek, ki ga proizvaja ta aparat, lahko usmerimo v različne smeri in blokiramo z uporabo posebnih tehnik, da zmanjšamo neželene stranske učinke. Radiacijski onkolog bo tisti, ki bo predpisal poseben režim radiacijske terapije, s skupnim številom terapij in odmerkom sevanja.
Včasih se radiacijska terapija priporoča po operaciji, da se prepreči ponovitev raka, kar sicer imenujemo recidiv rakavega obolenja. Takrat govorimo o adjuvantni radiacijski terapiji. Raziskave so pokazale, da ta zmanjša tveganje za ponovitev melanoma v območju, kjer sevanje poteka, vendar pa ne podaljša življenjske dobe. Ljudje, ki prejemajo adjuvantno radiacijsko terapijo, imajo neželene učinke, odvisne od območja telesa, ki je bilo zdravljeno. Na splošno je kakovost življenja takih ljudi podobna kakovosti življenja tistih, ki ne prejemajo adjuvantne radiacijske terapije, kar so pokazali rezultati nedavnih kliničnih preskušanj. Vendar pa so nekateri bolniki v teh študijah v prvem letu doživljali hujše simptome, ki so posledica adjuvantne radiacijske terapije.
Če se melanom širi in povzroča simptome, kot so bolečine v kosteh ali glavoboli, lahko radiacijska terapija pomaga olajšati te simptome. To imenujemo paliativna radiacijska terapija. Za nekatere ljudi se paliativna radiacijska terapija izvaja na celotnem izbranem organu z več manjšimi odmerki sevanja, na primer metastaze malignega melanoma s pomočjo radioterapije celotnih možganov.

Kemoterapija

Kemoterapija je uporaba zdravil za uničenje rakavih celic, saj ta običajno delujejo tako, da preprečujejo rast, deljenje in tvorjenje novih celic raka. Zaradi večje učinkovitosti imunoterapije in tarčne terapije pri zdravljenju melanoma se kemoterapija danes uporablja veliko manj pogosto. Če se uporablja, se običajno izvaja kot niz ciklov zdravljenja v določenem časovnem obdobju. Pacient lahko prejema eno zdravilo naenkrat ali kombinacijo različnih zdravil hkrati. Dacarbazin (DTIC) je edino zdravilo, ki ga je odobril ameriški Urad za hrano in zdravila (FDA) za kemoterapijo melanoma, temozolomid (Temodar) pa je njegova oralna različica, ki se uporablja pri zdravljenju melanoma IV. stadija. Običajno se zdravili uporabljata kot druga linija obrambe pri melanomu, vendar ni enoznačnih kliničnih dokazov, ki bi potrjevali njuno učinkovitost v povečanju preživetja bolnikov z melanomom.
Poleg teh zdravil se lahko uporabijo tudi druga zdravila za kemoterapijo melanoma, kot so cisplatin, fotemustin, lomustin, taxani in vinblastin. Kombinacije različnih kemoterapevtskih zdravil lahko povzročijo krčenje melanoma, vendar lahko povzročajo tudi več stranskih učinkov. Stranski učinki kemoterapije so odvisni od posameznika in odmerka uporabljenih zdravil, vključujejo pa utrujenost, tveganje za okužbe, slabost in bruhanje, spremembe nohtov, izgubo apetita, drisko, nevropatijo in izpadanje las. Stranski učinki običajno izzvenijo po koncu zdravljenja.

Imunoterapija

Imunoterapija je nova oblika zdravljenja melanoma, ki spodbuja imunski sistem bolnika, da prepozna in uniči rakave celice. Ta terapija lahko vključuje zdravila, ki blokirajo molekule, ki preprečujejo imunski odziv, ali pa zdravila, ki spodbujajo specifične celice imunskega sistema, da napadajo tumor. V zadnjih letih je bil dosežen velik napredek pri zdravljenju melanoma II., III. in IV. stadija z imunoterapijo. V imunoterapiji za melanom obstajata dve monoklonski protitelesi, nivolumab (Opdivo) in pembrolizumab (Keytruda), ki blokirata t. i. »protein programirane smrti 1« (PD-1) in sta bila odobrena za zdravljenje melanoma II., III. ali IV. stadija. V imunoterapiji poznamo tudi zdravilo, ki blokira protein PD-L1, imenovano atezolizumab (Tecentriq), ki se lahko uporablja za zdravljenje naprednega melanoma z mutacijo BRAF V600. PD-1 in PD-L1 zaviralci lahko povzročijo številne stranske učinke, vključno s kožnimi reakcijami, simptomi gripe, drisko in spremembami telesne teže. Ipilimumab (Yervoy) je imunoterapija, ki cilja na molekulo CTLA-4 in je bila odobrena za zdravljenje neoperabilnega melanoma in metastatskega melanoma. Kombinacija ipilimumaba in nivolumaba se lahko uporablja za zdravljenje neoperabilnega melanoma III. ali IV. stadija. Ta kombinacija povzroča več stranskih učinkov kot posamezna zdravila. Odločitev o uporabi kombinacijske terapije je odvisna od hitrosti rasti raka, njegovega razširjenja in splošnega zdravja osebe. Glede na to, da lahko imunoterapija povzroči resne neželene učinke, je pomembno, da se o možnih stranskih učinkih pogovorite z zdravnikom. Ob tem je treba paziti na morebitne nove simptome, ki se pojavijo med zdravljenjem. Čeprav lahko imunoterapija povzroči veliko stranskih učinkov, se bo zaradi napredka tehnologije in raziskav uporaba teh zdravil v prihodnosti zdravljenja melanomskega kožnega raka najverjetneje povečala.

Tarčno zdravljenje

Tarčno zdravljenje (angl. targeted therapy) je oblika zdravljenja, ki cilja na specifične gene, proteine ali okolje tkiva, ki prispeva k rasti in preživetju raka. Takšna terapija blokira rast in širjenje rakavih celic ter omejuje poškodbe zdravih celic. Raziskave so omogočile individualno prilagajanje načrta zdravljenja na podlagi genetskih nenormalnosti ali mutacij melanoma. Razvijajo se tudi nova zdravila, ki blokirajo specifične biokemične poti, ki jih potrebujejo celice melanoma za rast. Dabrafenib, Encorafenib in Vemurafenib so BRAF inhibitorji, ki so odobreni za zdravljenje neresektabilnega melanoma. Zavirajo mutacijo gena BRAF, ki se pojavi v 50 % melanomov. Zdravilo Vemurafenib se lahko uporablja v kombinaciji s cobimetinibom za napreden melanom z mutacijo BRAF V600. MEK inhibitorji Trametinib, Cobimetinib in Binimetinib pa se uporabljajo za melanom z mutacijo BRAF V600E ali V600K. Odobreni so za neresektabilni ali metastatski melanom. Klinične študije so pokazale, da se pri uporabi kombinacije BRAF in MEK inhibitorjev izboljša učinek in zmanjšajo stranski učinki. Najpogostejši neželeni učinki kombinacije zdravil dabrafenib in trametinib so: vročina, mrzlica, utrujenost, izpuščaji, slabost, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, otekanje rok in nog, kašelj, glavobol in bolečine v sklepih.

NOVOSTI NA PODROČJU ZDRAVLJENJA MELANOMA

Novosti na področju zdravljenja melanoma vključujejo razvoj novih imunoterapij in tarčnih zdravil ter uporabo kombinacijske terapije, ki združuje različne oblike zdravljenja za boljši učinek. Na primer, kombinacija imunoterapije in tarčnega zdravljenja lahko pomaga bolnikom z napredovalim melanomom, ki niso bili uspešno zdravljeni s samo eno obliko zdravljenja. Druga novost na področju zdravljenja melanoma je razvoj tekočinske biopsije. To so testi, ki se izvajajo na tekočinah, ki krožijo po telesu, kot sta kri in limfa, namesto na tkivnih vzorcih tumorjev, ki jih je treba kirurško odstraniti. Takšni testi omogočajo zgodnje odkrivanje in spremljanje napredovanja melanoma, kar lahko izboljša uspešnost zdravljenja. Pomembno je tudi izobraževanje ljudi o pomembnosti zaščite pred UV-sevanjem in zgodnjega odkrivanja melanoma. Redni pregledi pri dermatologu, samopregledovanje in uporaba zaščitne kreme pred sončenjem lahko pomagajo preprečiti nastanek melanoma ali pa ga odkriti v zgodnjih stadijih, ko je zdravljenje še bolj učinkovito.
Za konec je treba še poudariti, da je melanom resna oblika raka kože, ki zahteva zgodnje odkrivanje in ustrezno zdravljenje. Imunoterapija in tarčno zdravljenje sta obetavni novi obliki zdravljenja, ki lahko pomagata bolnikom z napredovalim melanomom. Pomembno pa je tudi preprečevanje nastanka melanoma s pravilno zaščito pred UV-sevanjem in rednim spremljanjem kože, tudi pri zdravniku – specialistu dermatologu.