Sistemsko zdravljenje melanoma

Zdravljenje bolnikov z rakom je odvisno od tipa raka, razširjenosti bolezni ob postavitvi diagnoze, stanja zmogljivosti bolnika in tudi sočasnih drugih bolezni. Operacija in obsevanje sta lokalna načina zdravljanja, ki ju uporabljamo pri zdravljanju primarnega raka. Velikokrat sta premalo obsežna, da bi z njima dosegli zazdravitev, saj je rak v času, ko postavimo diagnozo, mnogokrat že sistemska bolezen. Bolezni krvi in krvotvornih organov, kot so levkemije in limfomi, so zaradi svojega nastanka že v začetku sistemska bolezen in jih zdravimo s sistemsko terapijo. Bolnike s solidnimi tumorji zdravimo lokalno s kirurškimi posegi, vendar pa jih ima več kot polovica že ob postavitvi diagnoze mikrozasevke, zaradi česar potrebujejo tudi sistemsko zdravljenje. Pogosto pa rakavo bolezen odkrijemo šele v obdobju, ko ima bolnik že makrozasevke; pri njih lokalno zdravljenje ne zadostuje, bolnike zdravimo sistemsko.Veliko bolnikov z rakom potrebuje sistemsko zdravljenje ob enem ali obeh lokalnih zdravljenih (kirurškem posegu in/ali obsevanju).

NAČINI ZDRAVLJENJA

Bolnike z rakom sistemsko zdravimo s:

• citostatiki (kemoterapija)
• hormoni (hormonska terapija)
• modifikatorji imunskega odgovora (imunoterapija) in tarčnimi zdravili.

Maligni melanom je še vedno velik problem v svojem celotnem kliničnem spektru od prevencije in zgodnjega odkrivanja pa vse do zdravljenja visoko rizične in metastatske bolezni. Prenovljen in bolj natančen sistem določanja stadijev je prinesel izboljšavo, ki sta jo dopolnila še biopsija prve drenažne bezgavke, s katero je mogoče natančneje določiti stadije, in spoznanje prognostičnega pomena ulceracije; vse skupaj pa omogoča, da lahko z večjo natančnostjo napovemo prognozo. Dva najpomembnejša napovedna dejavnika za ponovitev bolezni in s tem preživetja sta debelina tumorja po Breslowu in status regionalnih bezgavk. Pri bolnikih z melanomom, debelejšim od 4 mm, je tveganje za ponovitev bolezni okoli 50 odstotno, pri bolnikih z zajetimi bezgavkami pa 50 do 85odstotno in je odvisno od števila zajetih bezgavk. Glede na vse povedano lahko na osnovi prej omenjenih dejavnikov določimo bolnike, ki so primerni za adjuvantno zdravljenje in bodo od njega tudi imeli korist.

ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE

Adjuvantno zdravljenje je pooperativno zdravljenje, kjer smo bolezen kirurško odstranili, vendar obstaja velika verjetnost ponovitve bolezni. Da uničimo morebitne mikrozasevke, ki so že prisotni, a jih ne moremo prikazati, zdravimo bolnike s sistemsko terapijo in s tem zmanjšamo število ponovitev bolezni.
Adjuvantno zdravimo bolnike z malignim melanomom z visokim tveganjem za ponovitev bolezni. To so bolniki s:

• primarnim tumorjem ≥ 4 mm in negativno biopsijo prve drenažne bezgavke;
• katerokoli debelino primarnega tumorja in patološko potrjenimi zasevki v regionalnih bezgavkah.

V preteklih dvajsetih letih so v okviru kliničnih raziskav, tako randomiziranih kot nerandomiziranih, preizkušali številna adjuvantna zdravljenja bolnikov z melanomom. Med vsemi zdravili je bil najučinkovitejši interferon α (IFN α) in je bil tudi sprejet v standardno zdravljenje. IFN α ima širok spekter pozitivnih učinkov na imunski sistem in lahko pomaga odstraniti melanomske celice, ki so lahko ostale po operaciji, ter izkazuje tudi protitumorsko aktivnost pri metastatski bolezni. Opravljene so bile številne klinične raziskave z IFN α in z različno dolgim zdravljenjem. Klinična raziskava Easteren Co-operative Oncology Group (ECOG) E1684 je pokazala, da enoletno zdravljenje z IFN α v visokih odmerkih statistično značilno podaljša preživetje in tudi obdobje brez ponovitve bolezni pri visokorizičnih bolnikih (debelina > 4mm ali pozitivne bezgavke). Raziskava je bila randomizirana v skupini za zdravljenje z IFN α ali opazovanje po operaciji. Zdravljenje z IFN α je značilno podaljšalo preživetje za 9 mesecev in izboljšalo 5-letno preživetje brez bolezni za 42 odstotkov. Tovrstno zdravljenje izboljša tudi srednje celokupno preživetje za eno leto in celokupno 5-letno preživetje za 24%. Sopojavi so bili pogosti, včasih tudi zelo izraženi, vendar kljub vsemu rezultati govorijo v prid zdravljenju z IFN α, ki je tako v ZDA kakor v Evropi postalo standardno in doktrinarno. Zdravilo uporabljamo v obliki intravenozne infuzije ali pa podkožne injekcije, kar si lahko aplicira bolnik sam. Ob uporabi interferona se lahko pojavijo številni neželeni učinki, ki so različno izraženi. Slabokrvnost običajno ni zelo izražena, znižanje vrednosti levkocitov in trombocitov sta bolj pogosti. Izpadanje las ni tako redko, a je le delno, ni popolno. Pogoste so reakcije na mestu vboda, kot so rdečina in srbenje pa vse do razjede. Občasno lahko povzroča nespečnost in tudi slabost. Od kožnih neželenih učinkov sta pogosta tudi izpuščaj in suha koža. Sprememba okusa in neješčnost sta manj izražani. Najpogostejši neželeni učinki so gripi podobni simptomi: povišana telesna temperatura, mrzlica, bolečine v mišicah, Opravljene so bile tudi številne druge raziskave z IFN α v nizkih odmerkih, ki pa niso pokazale nobenih prednosti za podaljšanje preživetja. V adjuvantnem zdravljenju melanoma so preizkušali tudi številne vakcine, tako polivalentne kot tudi alogene, vendar do sedaj nobeno izmed zdravljenj z vakcinami ni izboljšalo preživetja, zaradi česar se niso uvrstili v standardno zdravljenje. Zdravljenje z interferonom alfa v visokih odmerkih je tako za zdaj edino učinkovito in priznano adjuvantno zdravljenje melanoma.

KEMOTERAPIJA

Žal pa melanom pogosto tudi zaseva. Razširjeno bolezen, ko so že prisotni zasevki, zdravimo s kemoterapijo. Čeprav je metastatski melanom relativno neobčutljiv za sistemsko zdravljenje, so odgovori na zdravljenje vendarle bili opaženi. Objektivne odgovore na zdravljenje lahko dosežemo z dakarabazinom (DTIC), temozolomidom, karmustinom (BCNU) in lomustinom (CCNU) v 10 do20 odstotkih. Odgovori običajno trajajo od 3 – 6 mesecev, pojavijo pa se lahko tudi dolgotrajne remisije, a le pri omejenem številu bolnikov, pri katerih je po zdravljenju prišlo do kompletnega odgovora na zdravljenje. Med vsemi naštetimi zdravili se pri standardnem zdravljenju metastatskega melanoma uporabljata DTIC in temozolomid. Drugi citostatiki, kot so vinka alkaloidi, preparati platine in taksani, imajo v monoterapiji majhno učinkovitost. Opravljeno je bilo veliko število kliničnih raziskav s polikemoterapijo z uporabo dveh, treh zdravil, kjer so opažali več odgovorov na zdravljenje, vendar pa to ni vodilo v podaljšanje preživetja bolnikov. Zdravljenje s polikemoterapijo ima tudi več neželenih učinkov, zato se tovrstno zdravljenje ni uveljavilo kot standarden način zdravljenja. Poznamo dve biološki učinkovini v zdravljenju metastatskega melanoma, in sicer interlevkin 2 (IL 2) in IFN α, ki so ju uporabljali v monoterapiji. Zaradi večjega števila neželenih učinkov, in ker tovrstno zdravljenje ni vodilo v daljša preživetja kot zdravljenje s samim DTIC, se tudi to zdravljenje ni uveljavilo. Kombinacija kemoterapije in bioloških zdravil je bila večkrat preizkušana. Največ raziskav je bilo opravljenih z DTIC, cisplatinom, IL 2 in IFN α. Kombinirano zdravljenje ima mnogo bolj izražene neželene učinke zdravljenja, ne zagotavlja pa večjih odgovorov na zdravljenje ali podaljšanja celokupnega preživetja, zaradi česar tudi ni bilo uvrščeno v standardno zdravljenje. Številne randomizirane raziskave in njihova metaanaliza kažejo, da nobeno od navedenih zdravljenj ne zagotavlja boljših rezultatov kot monoterapija z DTIC, zato DTIC še naprej ostaja standard. Razvoj novih tarčnih zdravil je prinesel veliko zdravil, ki jih preizkušajo tudi pri zdravljenju metastatskega melanoma. Le upamo lahko, da bodo rezultati spodbudni, saj bi to popmenilo novo upanje za bolnike z metastatskim melanomom.