Z izrazom biološka zdravila označujemo biotehnološke učinkovine, pridobljene s sodobnimi tehnologijami molekularne biologije, v širšem pomenu pa bi bila biološka zdravila lahko tudi najstarejše zdravilne učinkovine, izolirane iz rastlin, živali ali mikroorganizmov. Najstarejša zdravila so bila namreč izdelana iz rastlinskih ali živalskih delov in so dolga stoletja predstavljala edina zdravila. Kasneje so se vzporedno z razvojem kemijskih metod razvijala sintezna zdravila, v zadnjih dveh desetletjih pa smo priče velikemu napredku z razvojem sodobnih bioloških zdravilnih učinkovin. Seveda pa napredka ne bi bilo brez odkritja novega revolucionarnega postopka, ki temelji na tehnologiji rekombinantne DNA. Znanstveniki so namreč odkrili, da lahko kombinirajo gene posameznih organizmov z drugimi. Tako so odkrili metode izolacije genov iz celic, nato so našli encime, ki omogočijo vgradnjo nekega organizma izoliranega gena v drug organizem, ki začne na osnovi zapisa na genu izdelovati želeno beljakovino. Poglejmo si podrobneje prva dva primera tako pripravljenega biološkega zdravila: rastnega hormona in insulina. Do leta 1982 so tako insulin kot tudi rastni hormon pridobivali z izolacijo iz živalskih oziroma človeških tkiv. Za insulin so uporabljali prašičje ali goveje žleze slinavke, rastni hormon pa so izolirali iz človeških hipofiz, ki so jih odstranili posmrtno. Oba tako izolirana hormona sta imela kar nekaj zelo resnih pomanjkljivosti. Zaradi uporabe živalskega insulina je prišlo v organizmu do nastanka protiteles, a to ni bilo najhuje. Največja nevarnost je pretila tistim bolnikom, ki so uporabljali rastni hormon za zdravljenje otroške pritlikavosti, saj so za zdravljenje enega otroka morali uporabiti rastni hormon, izoliran iz nekaj tisoč hipofiz. V veliko primerih so bili ti pripravki onesnaženi s prioni. To so nepravilno zvite beljakovine v človeških možganih, ki vodijo do nastanka človeške različice bolezni norih krav, ki so jo poimenovali Creutzfeldt-Jakobova bolezen. Tako so zdravniki rešili sicer en zdravstveni problem, nastal pa je nov. Večina bolnikov, ki so razvili Creutzfeldt -Jakobovo bolezen, je po nekaj letih umrla. Ameriška agencija za zdravila se je zato leta 1982 odločila, da na osnovi pozitivnih kliničnih študij dovoli izdelavo rekombinantnih človeških beljakovin in tako dobi sodobnih bioloških zdravil na široko odpre vrata. Sedaj imamo na tržišču že blizu sto najrazličnejših rekombinantnih učinkovin, ki jih pridelujemo tako, da človeške gene, ki kodirajo za želeno beljakovino, vgradimo v bakterijo Escherichia coli, kvasoke ali sesalske celice in nato v fermentorjih pridobivamo rekombinantne beljakovine, jih očistimo in iz njih pripravimo zdravila.
DELOVANJE
Zaradi specifične vezave na receptorska mesta v organizmu, na celico ali organ, sodobna biološka zdravila imenujemo tudi tarčna zdravila. Poudariti pa je treba, da so vse zdravilne učinkovine bolj ali manj tarčne. Mnogo majhnih sinteznih molekul je prav tako usmerjenih v eno tarčo, recimo encim, na katerega se vežejo in zavirajo njegovo delovanje. Tako izraz tarčna zdravila za sodobne biološke učinkovine ni najbolj posrečen, nakazuje pa večjo specifičnost in selektivnost bioloških zdravil. Delovanje bioloških zdravil je raznoliko. Biološka zdravila so beljakovine, zato jih moramo v organizem vnesti največkrat v obliki injekcij ali infuzij, saj bi se, če bi jih zaužili, v prebavili razgradile oziroma uničile. Po krvi potujejo do tarč, katerim so namenjena. Če uporabljamo monoklonska protitelesa, ki so ena od oblik sodobnih bioloških učinkovin, se ta zelo specifično vežejo na tisto beljakovino v telesu, proti kateri so bila narejena. Primer bi bil recimo trastuzumab, ki ga poznamo pod imenom Herceptin. To rekombinantno monoklonsko protitelo je narejeno s pomočjo rekombinantne tehnologije tako, da se kot beljakovinsko protitelo veže na receptorje Her-2, ki so bolj izraženi pri nekaterih oblikah raka dojke. Po vnosu v organizem trastuzumab potuje do celic raka dojke, se nanje veže in tako omogoči imunskemu sistemu, da celico prepozna kot tujek, jo razgradi in uniči. Monoklonsko protitelo tako le označi rakavo celico, da jo imunski sistem organizma lažje prepozna. Drug primer delovanja bioloških učinkovin je recimo eritropoetin. To je beljakovina, hormon, ki nastaja v ledvicah, potuje po krvi do kostnega mozga in pospeši nastajanje rdečih krvnih telesc, ki po krvi prenašajo kisik. Eritropoetin izdelujemo po rekombinantni poti, izdelujejo ga sesalske celice, v katere smo vnesli gen za eritropoetin, in pot do takega zdravila je zelo zahtevna. Ko ga vnesemo v obliki injekcij ali infuzij v telo, potuje po krvi do kostnega mozga in se tam zelo specifično veže na svojo tarčo, ki je v tem primeru predhodnik eritrocita, in pospeši njegovo zorenje. Uporabljamo ga torej tedaj, ko zaznamo, da je bolnik slabokrven, anemičen. Vzrokov je lahko veliko: kemoterapija, obsevanje, ledvična odpoved oziroma slabše delovanje ledvic, presaditev organov, vročinska stanja, okužbe itd. V vseh teh primerih se lahko zdravnik odloči za uporabo eritropoetina, ki mu v skrajšanem žargonu pravimo tudi EPO. No, eritropoetin se tudi zlorablja, predvsem pri vzdržljivostnih športnikih, saj si z njegovo pomočjo bistveno popravijo število ertitrocitov in s tem dosežejo večjo oskrbo tkiv s kisikom. Ker je prav to odločilni dejavnik vzdržljivostnih športov, je zloraba eritropoeina kar pogosta.
NEŽELENI UČINKI
Vsako zdravilo, ki ima glavni učinek, ima tudi neželene, stranske učinke. To seveda velja tudi za biološke zdravilne učinkovine, so pa neželeni učinki v primeru bioloških zdravil nekoliko drugačni, kot jih zasledimo pri uporabi sinteznih učinkovin. Za razliko od sinteznih zdravil so biološke učinkovine velike, kompleksne beljakovine, pri katerih je izjemno pomembno, da so pravilno zvite. Vsaka nepravilna oblika je neaktivna, nekatere pa vodijo po vnosu v organizem do nastanka protiteles, ki pri poznejšem ponovnem vnosu biološkega zdravila v telo le-to uničijo. Običajno so takšne reakcije blage, kažejo se kot rdečina na mestu vboda, srbenje, lahko pa vodijo tudi do zelo resnih zapletov, ki so posledica preobčutljivostne reakcije. V primeru slabo izdelanega ali slabo očiščenega biološkega zdravila bi lahko prišlo celo do smrti, zato v razvitem svetu uporabljamo biološka zdravila samo tistih proizvajalcev, ki imajo znanstveni in tehnološki ugled in ki so opravili zahtevna klinična testiranja.
ZA KATERE BOLEZNI JIH ŽE UPORABLJAMO?
Kot smo že uvodoma zapisali, je uporaba bioloških zdravilnih učinkovin raznolika. Tako imamo skupino hormonov, med katerimi so rekombinantni insulini za zdravljenje sladkorne bolezni, rastni hormon za zdravljenje otroške pritlikavosti, ertitropoetin proti anemijam, kalcitonin pri osteoporozi. Potem je tu skupina citokinov, predvsem interferonov, ki jih uporabljamo proti virusnim infekcijam, predvsem proti virusu HIV in virusu hepatitisa C, za zmanjšanje posledic multiple skleroze, pa filgrastim za zdravljene nevtropenij, pri katerih se število nevtrofilcev nevarno zniža. Največjo skupino tvorijo monoklonska protitelesa, ki so večinoma narejena s tehnologijo rekombinantne DNA in jih uporabljamo za zdravljenje nekaterih vrst rakov, ter lajšanje vnetnih bolezni, kot so luskavica, Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis, revmatoidni artritis. Potem so tu še encimi za lajšanje težav pri cistični fibrozi, Gaucherjevi bolezni in Fabrijevi bolezni, pa sredstva proti krvnim strdkom za preprečitev infarkta. Pri Agenciji za zdravila EMEA v Londonu, ki je osrednja institucija v Evropski uniji, skorajda vsak mesec registriramo novo biološko zdravilno učinkovino ali vsaj njeno podobno različico, ki predstavlja nekakšen biogenerik. Tej skupini, ki jo razvijejo sodobna generična farmacevtska podjetja, pravimo biološko primerljive zdravilne učinkovine.
POGLED V PRIHODNOST
Glede na naraščajoče število bioloških zdravil lahko trdimo, da se bližamo zlati dobi te skupine zdravilnih učinkovin. V prihodnjih dveh do treh letih pričakujemo še nekaj novih bioloških učinkovin, predvsem za zdravljenje nekaterih oblik raka in vnetnih procesov. Približujemo se tudi registraciji specifičnega zdravila za luskavico, prav tako pospešeno raziskujejo možnosti uporabe bioloških zdravil pri lajšanju težav pri multipli sklerozi, mišični distrofiji in Alzheimerjevi bolezni. Med biološka zdravila pa lahko uvrstimo tudi genska zdravila, ki uvajajo novo področje razvoja sodobnih zdravilnih učinkovin. V fazi kliničnih raziskav je tako kar nekaj genskih zdravil, ki pa še niso na tržišču. Le gensko zdravljenje lahko namreč za vedno odpravi motnjo, če je ta posledica napake oziroma mutacije v genu. Čeprav je genskih bolezni nekaj sto, je verjetno najbolj znana hemofilija, ki se kaže kot motnja pri strjevanju krvi. Raziskovalci vlagajo nemalo naporov v razvoj biosenzorjev in biočipov, ki bi v sodelovanju z razvijajočo se nanotehnologijo pomenili revolucionaren napredek pri diagnosticiranju in tudi zdravljenju nekaterih bolezenskih stanj. Zavedati pa se moramo, da stane razvoj novega biološkega zdravila okoli milijardo evrov, kar si lahko privoščijo le največje vrhunsko razvite farmacevtske družbe, to pa se odraža tudi v ceni končnega zdravila. Razvoja torej ne omejuje znanje na tem področju, temveč ekonomski dejavnik. Od posamezne države in njenega zdravstvenega sistema je torej odvisno, v kolikšni meri bo podprla razvoj in trženje novih zdravil in s tem omogočila kvalitetnejše življenje bolnikov.
Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani
