Rak dojke je najpogostejši rak žensk v razvitem svetu. V Sloveniji zboli za to boleznijo več kot 1000 bolnic na leto, zbolevnost pa narašča. Tveganje za pojav bolezni se povečuje s starostjo ženske in največ žensk zboli po 50. letu starosti, čeprav tudi pri mlajših pojav raka dojke ni nobena izjema. Dejavniki tveganja za nastanek bolezni so slabo poznani. Dedna oblika je redka, pojavlja se pri približno enem do dveh odstotkih vseh bolnic. V večini primerov gre torej za danes še nepoznane dejavnike, ki povzročijo spremembe v dednem materialu celice, s čimer ta pridobi sposobnost neustavljive delitve in tvorbe oddaljenih zasevkov. Glede na klinični potek je bolezen zelo raznolika. Že dolgo časa vemo, da je rak dojke lahko hormonsko odvisen ali neodvisen in da sta od tega močno odvisna potek in tudi zdravljenje bolezni. S poznavanjem novih molekularnih značilnosti tumorskih celic pa ugotavljamo, da je ta heterogenost še večja.
IZVORNA CELICA RAKA DOJKE
Dojka je zgrajena iz žleznega tkiva, ki je urejeno v režnjiče (lobule), iz katerih proti prsni bradavici izhajajo izvodila (duktusi). Režnjiče in izvodila sestavljajo epitelne celice, ki jih od okolnega opornega tkiva (strome) ločuje bazalna membrana. Oporno tkivo je sestavljeno iz maščevja in veziva, v katerem potekajo krvne žile, živci in limfne žile, v njem pa najdemo tudi limfatično tkivo.
Ker rak dojk najpogosteje vznikne v režnjičih in izvodilih, torej iz epitelija, govorimo o karcinomu. Tako sarkomi, rakaste bolezni, ki vzniknejo iz opornega tkiva, kot maligni limfomi, ki imajo svoj izvor v limfatičnem tkivu, vzniknejo v dojkah zelo redko. Kadar rakave celice še niso prešle bazalne membrane, govorimo o neinvazivnem karcinomu oziroma karcinomu in situ, če pa so bazalno membrano že prebile, gre za invazivni karcinom. Prognoza karcinoma in situ je ugodnejša, saj rakave celice še niso prodrle v krvne in limfne žile in se razširile v oddaljene organe (metastaziranje). Histološko (glede na mikroskopski videz) v dojkah najdemo več tipov karcinomov, najpogostejši pa je invazivni duktalni karcinom (od 70 – 80 odstotkov vseh rakov dojke).
Rak dojke razvrstimo glede na anatomski obseg bolezni v operabilni rak dojke, lokalno napredovali in razsejani rak. Zdravljenje je pogosto multidisciplinarno in obsega tako lokalno kot tudi sistemsko zdravljenje. Za operabilni rak dojke je značilno, da je omejen na dojko in pripadajoče pazdušne bezgavke. Pri takšnem obsegu bolezni ima prednost operacija, ki ji sledita sistemsko zdravljenje in obsevanje. Pooperativno sistemsko zdravljenje imenujeno adjuvantno ali dopolnilno sistemsko zdravljenje. Z njim želimo uničiti mikrozasevke raka dojke in tako zmanjšati možnost ponovitve bolezni, s tem pa izboljšati preživetje. Lokalno napredovali rak dojke je omejen na dojko in pripadajoče regionalne bezgavke, to so bezgavke v pazdušni in nadključnični kotanji. Vendar sama velikost tumorja pri lokalno napredovalem raku dojke kot tudi prizadetost bezgavk onemogočata možnost radikalne operacije (odstranitev tumorja z zadostnim varnostnim robom). Zato je tu na prvem mestu sistemsko zdravljenje, s katerim dosežemo zmanjšanje lokalnega obsega bolezni in operabilnost. Po takšnem vrstnem redu zdravimo tudi posebno obliko lokalno napredovalega raka dojke, imenovano vnetni rak dojke. O razsejanem raku govorimo, kadar so v telesu prisotni oddaljeni zasevki, ki jih lahko dokažemo s kliničnim pregledom in slikovnimi preiskavami. Bolezen v tem stadiju je neozdravljiva, lahko pa z zdravljenjem dosežemo zazdravitev in predvsem podaljšanje kakovostnega življenja. Razsejani rak dojke je sistemska bolezen in zato je sistemsko zdravljenje ključno.
SISTEMSKO ZDRAVLJENJE
Sistemsko zdravljenje raka dojke obsega citostatsko (kempoterapija), hormonsko in tarčno zdravljenje. Sistemsko zdravljenje pomembno poveča možnosti ozdravitve in ponuja večje možnosti ohranitvene kirurgije operabilnega in lokalno napredovalega raka dojke, bolnicam z razsejanim rakom dojke pa vse daljše zazdravitve ob dobri kakovosti življenja. Takšen pristop k zdravljenju raka dojke dvema tretjinama bolnic z operabilnim ali lokalno napredovalim rakom dojke omogoča ozdravitev. Kemoterapija ni usmerjeno zdravljenje. Učinkuje na vse, predvsem pa na hitro deleče se celice, kar je značilno tudi za rakaste celice. Kemoterapija tako prizadane tudi hitro deleče se normalne celice organizma (sluznica prebavne poti, lasje, krvne celice). Zato takšno zdravljenje spremljajo številni takojšnji in poznejši neželeni učinki. Kljub temu pa je tovrstno zdravljenje zelo učinkovito. Statistične analize opravljenih raziskav, v katere so bile vključne bolnice z operabilnim rakom dojke, ki so bile dopolnilno zdravljene s kemoterapijo, kažejo, da takšno zdravljenje zmanjša tveganje za ponovitev bolezni in posledično smrt zaradi raka dojke za dobrih 30 odstotkov pri bolnicah, mlajših od 50 let, in za okoli 20 odstotkov pri starejših bolnicah. Odgovor na kemoterapijo je odvisen od gradusa (stopnja malignosti tumorja) - višji ko je, bolj učinkovita je kemoterapija. V razvoju so nova zdravila, ki bodo verjetno še učinkovitejša. Veliko si obetamo od novih bioloških in tarčnih zdravil, saj omogočajo bolj usmerjeno in posamezni bolnici oziroma biološkim značilnostim njenega tumorja prilagojeno zdravljenje.
KAJ SO TARČNA ZDRAVILA?
Tarčna zdravila so zdravila, ki imajo za prijemališče svojega delovanja znano tarčo v rakasti celici. Tarča je lahko zunajcelična domena receptorja v membrani (zunajcelični del proteina, ki se razteza preko membrane rakaste celice), lahko pa se nahaja tudi v celični notranjosti. Prijemališče tarčnega zdravila pa je lahko tudi celica vezivnega tkiva ali ožilja v tumorju. Glede na to, da je tarča prisotna samo v tumorskem tkivu oziroma je v normalnih tkivih bistveno manj izražena, zdravilo učinkuje samo na rakaste celice. To ima za posledico večjo učinkovitost in manj neželenih učinkov zdravljenja. Po drugi strani pa to pomeni, da je zdravljenje s tarčnimi zdravili smiselno samo takrat, kadar je v tumorju prisotna tarča, na katero je usmerjeno tarčno zdravilo. Glede na strukturo in način pridobivanja jih lahko razdelimo na tako imenovane male molekule in monoklonska protitelesa. Razvoj teh zdravil so omogočile zahtevne in drage metode genske tehnologije, s pomočjo katerih je mogoče v laboratoriju izdelati monoklonska protitelesa, ki blokirajo točno določeno tarčo. Receptor na rakasti celici po vezavi protitelesa (tarčnega zdravila) izgubi svojo aktivnost. Male molekule so sintetično, v laboratoriju izdelane molekule, ki se značilno vežejo na eno od tarč, ki se nahaja v rakasti celici, in jo s tem, podobno kot monoklonska protitelesa, onesposobijo. Tarča, na katero se veže monokolonsko protitelo ali mala molekula, je pomembna v procesu nadzora rasti in razmnoževanja rakaste celice. Z njeno onesposobitvijo rakasta celica izgubi sposobnost rasti, razmnoževanja in tvorbe oddaljenih zasevkov. Glede na definicijo bi v to skupino tarčnih zdravil lahko šteli tudi hormonska zdravila, saj so ta učinkovita le pri bolnicah s hormonsko odvisnimi raki, to je pri tistih, ki imajo na tumorskih celicah izražene estrogenske in/ali progesteronske receptorje. Vendar hormonska zdravila običajno obravnavamo ločeno.
ŽE UPORABLJAMO
Za zdravljenje raka dojke so danes v klinični uporabi tri tarčna zdravila: trastuzumab, lapatinib in bevacizumab. V fazi razvoja in že tudi kliničnem preizkušanju pa so še številna nova, iščejo se nove tarče v rakasti celici, na njeni površini oziroma v tumorskem vezivu.
Trastuzumab
Trastuzumab je monoklonalno protitelo, ki se veže na receptor HER2. To je receptor za epidermalni rastni faktor. Tumorjem, ki imajo ta receptor prekomerno izražen, rečemo, da so HER2-pozitivni. Podatek o statusu HER2 nam pove patolog, ki s posebnim, imunohistokemičnim barvanjem (IHC) obdela tumorsko tkivo. Ti tumorji tvorijo približno 15 do 20 odstotkov vseh rakov dojke. Danes že vemo, da so HER2-pozitivni tumorji bolj agresivni. V primerjavi s HER2- negativnimi tumorji so navadno ob odkritju bolezni večji, pogosteje so že prizadete pazdušne bezgavke, čas do ponovitve bolezni je pri nezdravljenih bolnicah krajši. Vezava trastuzumaba na zunajcelično domeno receptorja HER2 zavre znotrajcelične signalne poti, ki so pomembne za celično rast, razmnoževanje in tvorbo oddaljenih zasevkov. Prognoza bolnic s HER2-pozitivno boleznijo se je z razvojem in uporabo na HER2 usmerjenih tarčnih zdravil pomembno izboljšala. Rezultati opravljenih raziskav so nesporno dokazali, da dodatek trastuzumaba k citostatskemu zdravljenju poveča možnosti ozdravitve bolnic z operabilnim HER2-pozitivnim rakom dojke. Že po srednji opazovalni dobi dveh do treh let se je izkazalo, da dodatek trastuzumaba zmanjša tveganje za ponovitev bolezni za približno 50 odstotkov in tveganje za smrt za približno 40 odstotkov. Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani trastuzumab uporabljamo za zdravljenje bolnic s HER2-pozitivnim rakom dojke od leta 2000. Zdravilo smo najprej predpisovali bolnicam z razsejano boleznijo, praviloma v kombinaciji s kemoterapijo. Opravljene raziskave so namreč pokazale, da je na takšno kombinirano zdravljenje odgovorilo od 50 do 60 odstotkov bolnic. Bolnice z razsejano boleznijo trastuzumab praviloma prejemajo vse do progresa (napredovanja) bolezni, in sicer v obliki intravenske infuzije vsake tri tedne. V okviru dopolnilnega zdravljenja trastuzumab predpisujemo od leta 2005, bolnice s HER2-pozitivno boleznijo pa ga prejemajo eno leto, praviloma vsake tri tedne. Trastuzumab je za zdaj edino tarčno zdravilo, ki ga rutinsko uporabljamo za dopolnilno zdravljenje HER2 pozitivnih bolnic.Danes že lahko rečemo, da je trastuzumab varno in dobro prenosljivo zdravilo. Pri nekaterih bolnicah opažamo porast temperature in mrzlico, vendar se ti zapleti značilno pojavijo le ob prvem odmerku zdravila, kasneje jih opažamo redko. Ne moremo pa mimo dejstva, da je zdravilo kardiotoksično (škodljivo za srčno mišico), kar je zlasti pomembno pri bolnicah, starejših od 50 let, in pri tistih z že okrnjenim delovanjem srca. Zlasti pri teh bolnicah je tveganje za razvoj srčnega popuščanja pomembno večje.
Lapatinib
Čeprav je trastuzumab pomembno izboljšal prognozo bolnic s HER2-pozitivnim rakom dojke, pa pri nekaterih bolnicah bolezen kljub temu napreduje. To je posledica novonastale ali že obstoječe odpornosti proti trastuzumabu. Zato se za te bolnice iščejo nove možnosti zdravljenja. V razvoju so številna nova tarčna zdravila. Doslej se je najbolje izkazal lapatinib. Lapatinib ima v primerjavi s trastuzumabom domnevno širši, predvsem pa drugačen mehanizem delovanja. Po strukturi je mala molekula, ki se veže na znotrajcelični del receptorja HER. Zavira tako receptor HER1 kot HER2 in tako verjetno zagotavlja večjo učinkovitost. Zdravilo, ki je v obliki tablet, je že v klinični uporabi. Uporabljamo ga za zdravljenje bolnic z razsejanim, HER2-pozitivnim rakom dojke, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem zdravljenju s trastuzumabom. Tudi to zdravilo predpisujemo v kombinaciji s kemoterapijo. Glede na rezultate opravljenih raziskav je zdravilo za zdravljenje razsejanega raka dojke vsaj tako, če ne še bolj učinkovito kot trastuzumab. Zdravilo je bilo v Evropi registrirano v začetku letošnjega leta, na Onkološkem inštitutu v Ljubljani pa je trenutno bolnicam dostopno v okviru Programa razširjene dostopnosti (EAP - Extended Access Programme). Znano je, da prekomerna izraženost HER2 pomeni večje tveganje za razsoj v centralni živčni sistem (CŽS), kar ostaja eden najpomembnejših kliničnih problemov pri bolnicah s HER2-pozitivnim rakom dojke. Zakaj pri teh bolnicah bolezen pogosteje zaseva v CŽS, ni povsem jasno. Trastuzumab je velika molekula in ne prehaja preko krvno-možganske bariere. Prvi izsledki opravljenih raziskav kažejo, da ima lapatinib zaradi drugačnega mehanizma delovanja pomembno mesto v zdravljenju in preprečevanju razsoja bolezni v CŽS. Lapatinib kot majhna molekula v nasprotju s trastuzumabom lahko prehaja krvno-možgansko bariero. Raziskave, ki so že v teku, bodo poskušale potrditi učinkovitost lapatiniba v CŽS. Uporaba lapatiniba v okviru dopolnilnega zdravljenja za zdaj še ni preverjena, njegovo učinkovitost pa bo potrdila klinična raziskava ALTTO (Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation). Gre za randomizirano, multicentrično klinično raziskavo faze 3, v katero so vključene bolnice z operabilnim HER2-pozitivnim rakom dojke. Raziskava, ki sicer poteka pod okriljem TRANSBIG-a, od začetka letošnjega leta poteka tudi na Onkološkem inštitutu v Ljubljani. Predvidoma bo v raziskavo vključenih 8000 bolnic. Namen raziskave je potrditi boljše preživetje bolnic z operabilnim HER2-pozitivnim rakom dojke, zdravljenih s kombinacijo lapatiniba in trastuzumaba ali samo z lapatinibom, v primerjavi z bolnicami, zdravljenimi samo s trastuzumabom. Glede na to, da je zdravilo v uporabi razmeroma kratek čas, so tudi neželeni učinki malo poznani. Najpogosteje so poročali o utrujenosti, slabosti, anoreksiji, diareji, izpuščaju po koži in porastu jeternih testov. Vsi navedeni neželeni učinki so bili večinoma ocenjeni kot blagi, zelo malo je bilo poročil o življenjski ogroženosti zaradi neželenih učinkov zdravila. Po doslej zbranih podatkih zdravilo ni škodljivo za srčno mišico.
Bevacizumab
Bevacizumab je monoklonsko protitelo, usmerjeno proti VEGF (žilni endotelijski rastni dejavnik). VEGF ima ključno vlogo v procesu razraščanja krvnih žil. Bevacizumab z blokiranjem VEGF zavre proces angiogeneze, to je razraščanja krvnih žil, ki oskrbujejo tumorsko tkivo s hranilnimi snovmi in kisikom. Tako zavre rast tumorja in prepreči tvorbo oddaljenih zasevkov. Zdravilo je najprej pokazalo svojo učinkovitost za zdravljenje razsejanega raka debelega črevesa in danke, kasnejše raziskave pa so pokazale tudi njegovo učinkovitost za zdravljenje razsejanega raka dojke. Zdravilo, predpisano v kombinaciji s citostatikom paklitakselom glede na rezultate opravljenih raziskav podaljša čas do napredovanja bolezni. Zdravilo je v klinični uporabi šele kratek čas, zato upamo, da bodo raziskave, ki so še v teku, potrdile, katera je tista skupina bolnic, ki ima od zdravljenja s tem zdravilom največje pričakovane koristi. Zdravljenje z bevacizumabom ima lahko resne neželene učinke. Največkrat so poročali o porastu krvnega tlaka, alergijskih reakcijah (v obliki kožnih izpuščajev, srbečice). Zdravilo upočasni celjenje ran, zato mora biti vsak, tudi manjši kirurški poseg (na primer puljenje zoba) načrtovan, saj je nekaj tednov pred posegom potrebno zdravilo ukiniti. Poročajo tudi o hujših krvavitvah in globokih razjedah v prebavnem traktu, motnjah strjevanja krvi, trombozah, pljučnih embolijah in okvarah ledvic.
V zadnjih letih se je z novimi, učinkovitimi zdravili preživetje bolnic z rakom dojke pomembno izboljšalo. Ker je delovanje zlastih nekaterih tarčnih zdravil še slabo poznano, ker slabo poznamo medsebojne učinke različnih zdravil, njihove takojšne in pozne neželene učinke, je potreben strog nadzor nad njihovim predpisovanjem. Zato je nujno, da ta zdravila predpisuje le izkušen internist onkolog v bolnišnici, kjer se aktivno zbirajo vse informacije, povezane z zdravljenjem, in kjer zdravljenje spremlja izurjeno medicinsko osebje. Pri tem imajo pomembno vlogo tudi bolnice, saj s skrbnim poročanjem o svojem počutju in opažanjih lahko pomembno prispevajo k optimalnejšemu zdravljenju. Zdravljenje raka dojke je multidisciplinarno in obsega tako lokalno kot sistemsko zdravljenje. Učinkovito sistemsko zdravljenje, ki obsega citostatsko, hormonsko in tarčno zdravljenje, je pomembno prispevalo k izboljšanju preživetja in k zmanjšanju umrljivosti za to boleznijo. Vse večji pomen pri zdravljenju raka dojke dobivajo tarčna zdravila. Za zdaj se je najbolj izkazal trastuzumab, sledita mu lapatinib in bevacizumab. Zdravljenje postaja vedno bolj usmerjano, prilagojeno posamezni bolnici oziroma biološkim značilnostim njenega tumorja. Prihajamo v dobo t.i. molekularne onkologije, ko bo učinkovito zdravljenje temeljilo na biologiji vsakega posameznega tumorja. Ne smemo pa mimo dejstva, da je poleg učinkovitega sistemskega zdravljenja k zmanjšanju umrljivosti bolnic z rakom dojke v zadnjih letih najpomembneje prispevalo zgodnje odkrivanje bolezni. Zato še naprej opozarjamo na redno mesečno samopregledovanje, redne mamografske kontrole in čimprejšnji obisk pri zdravniku, če si otipate sumljivo zatrdlino.
Onkološki inštitut Ljubljana
