Rak debelega črevesa in danke je ena najpogostejših rakavih bolezni. Zanjo zboli vsako leto več ljudi, število obolelih se povečuje. V Sloveniji je leta 2004 za rakom debelega črevesa in danke zbolelo 1400 ljudi. Debelo črevo in danka zajemata končni del črevesa, dolg približno 100 cm. Debelo črevo se začne v desnem spodnjem delu trebuha, poteka navzgor pod jetrni rob oziroma do desnega spodnjega loka reber, zavije prečno preko zgornjega dela trebuha, pod levim rebrnim lokom oziroma pod vranico zavije navzdol in se nato v levem spodnjem delu trebuha v obliki črke S preko danke končuje z anusom.
BOLEZNSKI ZNAKI
Bolezenski znaki so neznačilni, nekateri pa so odvisni od lege tumorja Glede nato, da je črevo dolg organ, in glede na njegovo lego v trebuhu se tudi bolezenski znaki lahko razlikujejo po tem, v katerem delu črevesa leži tumor. Večina znakov je neznačilnih. Nekateri bolniki nimajo nobenih težav, drugi lahko tožijo zaradi bolečin v trebuhu, napenjanja, vetrov, minimalnih sprememb v odvajanju blata, krvi v blatu, slabosti. Večina teh znakov je povezanih tudi z drugimi obolenji, kot so razjede na želodcu, žolčni kamni, hemoroidi, reakcije na hrano, zaradi česar veliko ljudi ne gre na pregled k zdravniku, čeprav imajo nekatere izmed prej omenjenih težav. Drugi bolezenski znaki, so odvisni od lege tumorja v samem delu črevesa. Tumorji desne strani črevesa lahko povzročajo krče v trebuhu, izgubo telesne teže, tipno tumorsko maso na desni strani trebuha, izguba krvi povzroča slabokrvnost in z njo povezane klinične znake, kot so utrujenost, vrtoglavica, šumenje v ušesih. Tumorji leve strani črevesa pa lahko povzročajo krče ali tope bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje, izmenjavo zaprtja in drisk. Lahko se pojavljajo tudi občasne krvavitve iz črevesa. Tumorji, ki vzniknejo v danki, dajejo občutek polne danke, pojavljajo se krvavitev iz danke in spremembe v diametru blata, odvajanje tanjšega blata.
Pogostost pojavljanja tumorjev v debelem črevesu in danki ni enakomerno razporejena po vsem črevesu. Več kot polovica tumorjev se pojavi v danki in sigmoidnem črevesu, se pravi v zadnjem delu črevesa.
Rak debelega črevesa in danke je tako kot drugi raki v zgodnjem obdobju ozdravljiva bolezen, zato moramo nanjo pomisliti tudi ob neznačilnih znakih in seveda pri ljudeh z večjim tveganjem za razvoj raka debelega črevesa in danke. Večje tveganje za razvoj tovrstnega raka imajo ljudje s kroničnimi vnetnimi črevesnimi boleznimi, polipi črevesa in s predhodnim rakom na debelem črevesu ali danki, z družinskim polipoznim sindromom ali ljudje, katerih ožji sorodniki so imeli raka debelega črevesa in danke.
PREISKAVE ZA ODKRIVANJE TUMORJEV
Med preiskave za odkrivanje raka debelega črevesa in danke sodijo digitalni rektalni pregled, pregled blata na krvavitev ali hematest blata, zadnji del črevesa oziroma danko si lahko ogledamo z rektoskopom – pravimo, da smo opravili rektoskopijo. Za pregled ostalega dela debelega črevesa pa uporabljamo kolonoskopijo. Med obema preiskavama lahko odstranjujemo tudi polipe v črevesu. Preiskavi in odstranitev polipov lahko opravimo ambulantno. Če pri preiskavi preiskovalec opazi tumor, odvzame delček tega – pravimo, da je opravil biopsijo. Omenjeni delček pregledajo patologi in napišejo patohistološki izvid. Da bi določili razširjenost bolezni, so potrebne različne dodatne preiskave kot so krvne preiskave, rentgensko slikanje pljuč, ultrazvok trebuha.
ZDRAVLJENJE
Od razširjenosti bolezni je odvisen način zdravljenja. Tudi pri razširjeni bolezni, ko že ugotavljamo zasevke, je prvi način zdravljenja operacija primarnega tumorja, saj bi v nasprotnem primeru ta lahko povzročil zaporo črevesa. Vrsta operacije tumorja na črevesu je odvisna od lege. Pri tumorjih, ki ležijo na desni strani, odstranijo desni del črevesa s pripadajočimi žilami in bezgavkami, nato pa povežejo tanko črevo s prečnim delom črevesa – pravimo, da je bila narejena desna hemikolektomija. Pri tumorjih leve strani odstranijo levi del črevesa s pripadajočimi žilami in bezgavkami, opravijo levo hemikolektomijo. Pri sočasno odkritih dveh ali več tumorjih, ali pri zelo velikem številu polipov v črevesu pa je treba včasih odstraniti celotno debelo črevo – posegu pravimo totalna kolektomija. S tem naredijo anastomozo med tankim črevesom in danko. Danka obsega zadnjih 15 cm črevesa. Če tumorji ležijo v zgornji ali srednji tretjini, opravijo odstranitev danke in anastomozo, če pa tumor leži v spodnji tretjini danke, je treba opraviti amputacijo danke in črevo izpeljati skozi trebušno steno – anus preater (stomo). Pri nekaterih bolnikih z rakom debelega črevesa je operacija nujna bodisi zaradi akutne zapore izločanja blata, razpoke črevesa, komplikacije med operacijo, zaradi česar napravijo začasni anus preater (stomo), črevo izpeljejo preko trebušne stene; nekaj tednov pozneje pa pri ponovni operaciji naredijo anastomozo med deloma črevesa in anus preater zaprejo. Glede na razširjenost obolenja ločimo več različnih stadijev
- stadij I - tumor je omejen na sluznico črevesa,
- stadij II - tumor prerašča v mišični sloj črevesa in vrašča v okolno maščevje,
- stadij III - bolniki imajo že zasevke v področnih bezgavkah,
- stadij IV - prisotni so že oddaljeni zasevki.
Pri bolnikih s stadijem I operativni poseg zadošča in dodatno zdravljenje ni potrebno. Bolnikom s stadijem II debelega črevesa s slabimi prognostičnimi dejavniki kakor tudi bolnikom stadija III običajno predlagamo dodatno zdravljenje z adjuvantno kemoterapijo, saj z njo uničimo morebitne mikrozasevke in s tem podaljšamo preživetje. Nekoliko drugačno je zdravljenje bolnikov z rakom danke. Bolnike s tumorji več kot T2 ali z zajetimi področnimi bezgavkami preoperativno obsevamo ob sočasnem jemanju kemoterapije, nato jih operiramo in pooperativno dodamo še kemoterapijo, saj s tem zmanjšamo število lokalnih ponovitev bolezni. Pri bolnikih, pri katerih je v začetku prisotna razširjena metastatska bolezen, s citotoksičnimi zdravili – kemoterapijo v kombinaciji z biološkimi zdravili zmanjšujemo obseg bolezni, simptome in podaljšujemo preživetje. Če je število zasevkov majhno, naprimer do trije zasevki, ki so samo v enem organu, torej samo v jetrih ali pljučih, jih je mogoče tudi operativno odstraniti. Operacija je včasih mogoča tudi po zdravljenju s kemoterapijo in biološkimi zdravili, ko z zdravljenjem obseg bolezni tako zmanjšamo, da lahko preostanek tumorja kirurško odstranimo.
BIOLOŠKA ZDRAVILA
Biološka zdravila delujejo na točno določeno mesto v ali na celici. Ideja o usmerjanem zdravljenju sega desetletja nazaj. Z odkritjem človečkega genoma je bila dana osnova za določanje bioloških lastnosti tumorja in razvoj bioloških zdravil. Rakave celice so spremenjene lastne celice, ki so ušle normalnemu uravnavanju delitve in rasti ter programirane celične smrti. Molekule, ki so odgovorne za rast in razvoj rakastih celic, so postale možne tarče za nova zdravila. Večina tarčnih zdravil učinkuje na molekule, ki jih je več na ali v rakastih celicah kot zdravih celicah ali pa se vpletajo v procese, ki so veliko pomembnejši za rast in razvoj rakavih kot normalnih celic. Med biološka zdravila prištevamo modifikatorje biološkega odziva interferone in citokine, tumorske vakcine, protitelesa, zaviralce angiogeneze in zdravila, ki delujejo na signalne poti. Pri zdravljenju raka debelega črevesa in danke uporabljamo zaviralce angiogeneze in protitelesa proti receptorjem za epidermalne rastne dejavnike.
ZAVIRALCI ANGIOGENEZE
Tumor raste do velikosti 1do2 mm v premeru brez potrebe po lastnih žilah, ki bi ga oskrbovale. Večji aktivni tumorji pa zahtevajo lastne žile, ki rakastim celicam omogočajo dotok kisika in hranilnih snovi. Tumorji, ki se oskrbujejo s pomočjo lastnih žil, začnejo rasti izredno hitro in postanejo klinično zaznavni. Tumorske celice izločajo molekule žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor), ki potuje do žil v okolici in stimulira njihovo rast v smeri tumorja, ga postopno prerastejo in s tem omogočijo nadaljno rast tumorja in možnost metastaziranja. Zdravilo, ki zavira rast žilja v tumorjih, je monoklonalno protitelo proti VEGF - bevacizumab. Veže se na VEGF in onemogoči njegovo delovanje. Bevacizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo proti žilnemu endotelijskemu rastnemu dejavniku, proteinu, ki je glavni mediator tumorske angiogeneze. Bevacizumab uporabljamo v prvi liniji kombiniranega zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka (mCRC). Za zdaj je edino antiangiogeno zdravilo, ki v kombinaciji s kemoterapijo pomembno podaljša preživetje pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke, kar je dokazala klinična raziskava tretje faze. Bevacizumab pripomore k preprečevanju formiranja novih krvnih žil in s tem onemogoča tumorsko rast. Zavira rast tumorskega žilja, povzroča regresijo oblikovanega tumorskega žilja in zmanjšuje tlak znotraj tumorja. Z zmanjšanjem tumorskega tlaka omogoča lažji dostop citotoksičnih zdravil do tumorskih celic.
DELOVANJE NA SIGNALNE POTI - PROTITELESA
Zaviranje rasti tumorja z delovanjem na signalne poti je mogoče na večih ravneh. Zunajcelično lahko delujemo s protitelesi, ki se vežejo na receptorje za rastne dejavnike, znotrajcelično pa preko inhibicije tirozinkinaze. Uporabljamo protitelesa proti receptorjem za epidermalne rastne dejavnike (EGFR). Rakaste celice solidnih tumorjev na svojih membranah prekomerno kopičijo EGFR. Protitelesa blokirajo receptorje in s tem prej omenjeno delovanje. Za zdravljenje raka debelega črevesa in danke sta v klinični uporabi cetuksimab in panitumumab, ki blokirata EGFR1. Zdravilo cetuksimab (Erbitux) je IgG1 monoklonsko protitelo, ki se veže na receptor za epidermalni rastni dejavnik (EGFR). Zaradi te vezave tumorska celica ne more več sprejemati sporočil, ki jih potrebuje za rast, napredovanje procesa in metastaziranje.
Posledice delovanja zdravila cetuksimab so torej zmanjšana razrast rakavih celic, povečana smrt rakavih celic (apoptoza), zmanjšana tvorba oddaljenih zasevkov in zmanjšana tvorba novih krvnih žilic (anti-angiogenezni učinek). Zdravilo cetuksimab je prvo biološko zdravilo za zdravljenje napredovalega raka debelega črevesa in danke, ki se veže na zunajcelični del receptorja EGFR. Receptorji za epidermalni rastni dejavnik so prisotni v povečanem številu na površini mnogih rakavih celic. Na receptor EGFR se vežejo rastni dejavniki. Pri tem se sprožijo procesi, katerih rezultat sta delitev in rast celic. Monoklonsko protitelo, zdravilo, deluje tako, da se namesto rastnih dejavnikov, veže na EGFR in tako prekine proces deliteve celic in rasti tumorja.
Tako bevacizumab kot cetuksimab uporabljamo v zdravljenju metastatskega raka debelega črevesa in danke v kombinaciji s kemoterapijo v prvi ali nadaljnih linijah. Kombinacija je bolj učinkovita kot kemoterapija sama. Obe zdravili podaljšata preživetje v primerjavi s samo kemoterapijo in povečata število odgovorov na zdravljenje, kakor tudi število sekundarnih resekcij. Panitumumab je namenjen zdravljenju bolnikov, ki niso prejeli cetuksimaba v monoterapiji v zadnji liniji zdravljenja.
Prognoza bolnikov, ki so zdravljeni adjuvantno (pooperativno) po zdravljenju raka debelega črevesa in danke, je dobra. Pri več kot polovici bolnikov se bolezen ne bo ponovila. Zaradi možnosti ponovitve bolezni bolnike spremljamo z rednimi kontrolnimi pregledi, kjer ob pregledu odvzamemo tudi kri za tumorski marker CEA – karcinoembrionalni antigen, vsakoletno bolnike napotimo tudi na ultrazvočni pregled trebuha. Kolonoskopijo opravijo bolniki prvič leto dni po operaciji, nato pa na vsakih 2 do 5 let.
Bolnike, pri katerih pride do ponovitve bolezni, lahko ponovno uspešno zdravimo. Način zdravljenja je odvisen od mesta in razširjenosti ponovitve in je lahko tako z operacijo kakor tudi s sistemsko kemoterapijo v kombinaciji z biološkimi zdravili ali obsevanjem. Bolniki z rakom na debelem črevesu in danki lahko kakovostno živijo. Prehodnih stranskih učinkov zaradi zdravljenja je zelo malo. Po končanem zdravljenju nimajo posebnih težav, ne potrebujejo diet, uživajo lahko vse vrste hrane. Tudi bolniki z anus preatrom lahko danes ob uporabi številnih vrečk, ki so na tržišču, in irigatorjev živijo povsem normalno.
Onkološki inštitut Ljubljana
