Presaditev organov Koraki, potrebni za uspešno presajanje

Prvo uspešno presaditev ledvice je pri enojajčnem dvojčku izvedel dr. Josepf E. Murray v Bostonu, leta 1954. Temu uspehu sta sledili še uspešna presaditev jeter v Denverju (dr. Thomas E. Starzl) in srca v Cape Townu (dr. Christiaan N. Barnard) leta 1967. Pomemben mejnik v zgodovini presaditev organov predstavlja tudi ugotovitev britanskega biologa Petra B. Medawra, da je za zavrnitev presadka odgovorna imunska reakcija. S kolegi je leta 1953 dognal, da je pridobljena toleranca imunsko specifična, in da nastopi zaradi specifičnega odklona gostiteljevega imunskega sistema. Sledilo je Dausset-jevo pomembno odkritje humanih levkocitnih antigenov (HLA) in van Rood-ovo odkritje anti-levkocitnih protiteles, za katere se je kmalu zatem izkazalo, da so usmerjeni proti antigenom HLA (oboje leta 1958). Paul I. Terasaki in John D. McClelland sta 1964 predstavila mikrolimfocitotoksični test, s katerim sta serološko detektirala antigene HLA v zelo majhni količini seruma. Dogodek je sprožil nadaljnje raziskave v zvezi s klasifikacijo antigenov HLA. Kljub napredku v kirurških pristopih ob postopkih presaditve, je presaditev organov kot izbirna oblika zdravljenja končne odpovedi organa postala vse uspešnejša šele z odkritjem vse učinkovitejših imunosupresivov v zgodnjih osemdesetih letih 20. stoletja (prvič so s pomočjo imunosupresivov dosegli imunsko toleranco leta 1963) ter s skrbno načrtovano izbiro prejemnika in darovalca. Poleg še vedno obstoječih imunoloških ovir za prejemnika največjo oviro predstavlja pomanjkanje organov. Število posameznikov, uvrščenih na čakalno listo, daleč presega število razpoložljivih darovanih organov. Zaradi tega dejstva kliniki čedalje bolj podpirajo možnost darovanja organov živih darovalcev, npr. dela jeter ali pljuč. Jon J. van Rood je prav zaradi pomanjkanja organov že leta 1967 ustanovil Eurotransplant, kjer so se zbirali vsi podatki o pacientih na čakalnih listah. Eurotransplant, ki je bil na začetku znanstveni projekt, je prerastel v fundacijo, ki danes deluje na zelo demokratičnih temeljih .
Slovenija je od leta 2000 članica Eurotransplanta, organizacije, ki vključuje transplantacijske centre, laboratorije in bolnišnične donorske centre sedmih držav (poleg Slovenije še Belgija, Nemčija, Nizozemska, Luksemburg, Avstrija in Hrvaška). S članstvom je pridobila pravico do pridobitve tkivno skladnega organa iz mreže Eurotransplant za slovenskega prejemnika, če v Sloveniji ni ustreznega darovalca, hkrati pa je obvezana darovane organe slovenskih državljanov ponuditi Eurotransplantu, kadar le-ti niso porabljeni za slovenske prejemnike. Razvoj področja presaditev in pomembnejši zgodovinski mejniki so prikazani v preglednici I. Preglednica I. Prve presaditve organov v svetu in znotraj Eurotransplanta

V Sloveniji so do konca leta 2012 presadili 854 ledvic, 154 src, 209 jeter, 5 trebušnih slinavk in 7 pljuč (vsi postopki presaditve pljuč so bili za slovenske prejemnike opravljeni na Dunaju). V letu 2012 so presadili 62 ledvic 28 src in 27 jeter. Na čakalno listo za presaditev organov je bilo na dan 31.03.2013 uvrščenih skupno 89 posameznikov, od tega 47 za ledvica, 30 za srce, 11 za jetra in 1 za kombinirano presaditev ledvice in trebušne slinavke. Zaradi velikega števila razlik v zahtevah po kakovosti in varnosti darovanih oz. presajenih organov med članicami Evropske unije (EU) sta Evropski parlament in Svet EU 19.05.2010 sprejela Direktivo o standardih kakovosti in varnosti človeških organov, namenjenih za presaditev. Direktiva teži k lažji izmenjavi organov in povečanju nabora darovalcev organov preko več načinov: pristojni strokovnjaki v vsaki članici EU morajo slediti priporočilom direktive, ustanoviti morajo sistem za preskrbo z organi in presaditve, vpeljati morajo nacionalne programe kakovosti za zagotavljanje neprekinjenega spremljanja in sistem sledljivosti za poročanje resnih neželenih dogodkov in reakcij. Istočasno je Komisija EU sprožila t.i. "Action Plan," ki pripomore k razpoložljivosti organov umrlih in živih darovalcev znotraj EU, povečuje dobavljivost organov, izboljša transplantacijske sisteme in zagotavlja kakovost in varnost postopkov. Vključuje številne prednosti, in sicer povečano razpoložljivost organov, povečano učinkovitost in dostopnost transplantacijskih sistemov ter izboljšanje kakovosti in varnosti.

PRIPRAVA PREJEMNIKA NA PRESADITEV ORGANA

Med pripravo na presaditev organa mora prejemnik skrbeti za primerno psihofizično stanje. Pomembno je, da je v okviru svojih zmožnosti čim več telesno aktiven, da uživa uravnoteženo, zdravo hrano, opustiti mora kajenje, pitje alkohola ali druge nedovoljene droge in v primeru prevelike telesne teže shujšati. Ne sme prenehati jemati predpisanih zdravil in spremljati drugih sočasnih kroničnih obolenj v specialističnih ambulantah. Velik pomen pri pripravi prejemnika na presaditev ima tudi duševna stabilnost. S pomočjo družine in psihologa se prejemnik pripravi na številne zahteve, ki jih s seboj prinaša presaditev, od sprejema režima zdravljenja, doživljenjskega jemanja zdravil s pogostim pojavom neželenih učinkov, spremljanja simptomov poslabšanja bolezni, do izogibanja dejavnikom tveganja (alkohol, kajenje, nezdrava prehrana, premalo fizične aktivnosti) in rednih zdravniških pregledov. Pomembno je, da pri prejemniku pravočasno prepoznamo znake depresivnosti in anksioznosti, osebnostne motnje, neupoštevanje navodil jemanja zdravil in debelost ter jih poskušamo odpraviti zaradi velikega vpliva na zavrnitev presadka. Bolniki, predvideni za presaditev, morajo opraviti obsežno testiranje po priporočilih mednarodnih združenj za presaditve posameznih organov, s pomočjo katerega se oceni stopnja prizadetega organa, funkcija ostalih organov, izključiti je potrebno virusno prenosljive bolezni in maligne procese.
Izbira darovalca je dvo–stopenjski proces. Prvi korak predstavlja izključitev kontraindikacij za darovanje organa, kot so disfunkcija organa za presaditev, prenosljive bolezni ali maligne neoplazme, razen primarnih tumorjev centralnega živčnega sistema (CŽS) z majhnim metastatskim potencialom. Drugi korak označuje ujemanje specifičnega darovalca s primernim kandidatom za presaditev. Pri presaditvi organa ujemanje pomeni skladnost krvnih skupin AB0, čim večje ujemanje v HLA antigenih prejemnika in darovalca ter primerljiva velikost organa (pri srcu je sprejemljiva do 20 % odstopajoča velikost src).

TEST TKIVNE SKLADNOSTI (HISTOKOMPATIBILNOSTI)

Naš imunski sistem prepozna presajeno tkivo darovalca za tujega, posledica česar je zavrnitev presadka. Glavno tarčo imunskega odgovora pri presaditvi predstavljajo molekule poglavitnega histokompatibilnostnega sistema (MHC), izražene na površini darovalčevih celic, ki so pri ljudeh znane kot sistem humanih levkocitnih antigenov (HLA). Visoko polimorfni geni kodirajo glikoproteine (molekule MHC), ki antigen predstavitvenim celicam (APC) omogočijo predstavitev fragmentov antigenov receptorjem na T celicah (12). Molekule MHC razreda I (HLA-A, -B, -C) se nahajajo na vseh celicah z jedrom in predstavljajo znotrajcelične peptide citotoksičnim CD8 celicam, molekule razreda II (HLA-DQ, -DP, -DR) pa se nahajajo na specializiranih celicah, kot so limfociti, APC, monociti, makrofagi in dendritske celice; zunajcelične proteine predstavijo celicam pomagalkam CD4. Največji vpliv na izgubo presadka imata neujemanji v HLA–DR in –B antigenih prejemnika in darovalca. Vpliv prvega neujemanja je najpomembnejši v prvih 6 mesecih po presaditvi, vpliv drugega pa zaznamo v prvih 2 letih po presaditvi. Pri presaditvi ledvice se zahteva ujemanje HLA v lokusih A, B in DR, pri presaditvi krvotvornih matičnih celic pa mora biti ujemanje na vseh lokusih, torej A, B, C, DR, DQ in če je možno še DP. Pri presaditvi jeter se tkivna skladnost ne ugotavlja, ravno tako ne pri presaditvi srca in pljuč, ker je potrebno organ presaditi v čim krajšem času, zato za testiranje ni dovolj časa. Pred presaditvijo srca se ugotavlja le prisotnost anti-HLA protiteles; ugotavljamo splošni odstotek reaktivnosti posameznega seruma (PRA). Kadar je senzibilizacija večja od 20%, je presaditev zaradi 3-4x večje incidence akutne zavrnitve kontraindicirana. Pred postopkom presaditve ledvice je potrebno opraviti tudi "navzkrižni preizkus" ali t.i. mikrolimfocitotoksični test, pri katerem serum prejemnika izpostavimo limfocitom darovalca ob dodatku kunčjega seruma kot vira komplementa. Poleg serološke tipizacije (HLA-A, -B) se opravi še tipiziranje z molekularnimi tehnikami (HLA-C, -DR, DQ), kot so verižna reakcija s polimerazo ob prisotnosti specifičnih začetnih oligonukleotidnih verig in dodatnih oligonukleotidnih sond ter sekvenciranje alelnih zapisov s pomočjo fluorescenčno označenih dideoksi nukleotidov .

ZAPLETI PO PRESADITVI

Zaplete, ki se pojavijo po presaditvi opredelimo kot zgodnje in pozne. Zgodnji zapleti se lahko pojavijo že med samim operativnim posegom, lahko pa tudi po njem. Mednje štejemo krvavitve, nastanek krvnih strdkov, težave z dihanjem, okužbe in akutno zavrnitveno reakcijo. Okužbe ostajajo pomemben vzrok umrljivosti po transplantaciji organa. Tik pred operativnim posegom prejemnik prične z imunosupresivno terapijo, ki bistveno zavira njegov imunski sistem. S terapijo nadaljuje tudi po operaciji, postopno se odmerki znižajo, vendar nikoli povsem ne ukinejo. Dovzetnost organizma za okužbe se zaradi tega znatno poveča, zato se je po presaditvi potrebno izogibati stikom z bolnimi osebami, prostorom z večjim številom ljudi in hišnim ljubljenčkom. Čeprav bi pričakovali, da bo nastop akutne zavrnitvene reakcije zaradi imunosupresivnega zdravljenja manj pogost, ostaja vodilni vzrok obolevnosti in umrljivosti po presaditvi. Pri akutni celični zavrnitvi efektorske T celice posredujejo vnetni odgovor. Prejemnikov imunski sistem v procesu neposredne prepoznave presadka spozna presadek kot tujek. S protitelesi posredovana akutna zavrnitev (humoralna zavrnitev) je manj pogosta od akutne celične zavrnitve; pojavi se pri približno 10 % bolnikov v povezavi s hemodinamsko nestabilnostjo. Zelo pogosto se lahko pojavijo tudi pozni zapleti, med katere prištevamo kronično zavrnitev presadka, povišan krvni tlak, sladkorno bolezen, hiperlipidemijo, kronično ledvično okvaro, osteoporozo in maligna obolenja .

VZDRŽEVALNO ZDRAVLJENJE Z IMUNOSUPRESIVI

Cilj imunosupresivnega zdravljenja je preprečiti zavrnitev presajenega organa in istočasno zmanjšati neželene učinke zdravil kot so okužbe, rakava obolenja, sladkorna bolezen, zvišan krvni tlak in okvara ledvične funkcije. Imunosupresivni protokol pri presaditvi organa predstavlja kombinacija zdravil, ki učinkujejo na različne poti aktivacije T celic. Odkritje učinkovitih imunosupresivov predstavlja velik napredek in posledično uspeh pri presajanju srca. V zgodnjih 80-ih letih prejšnjega stoletja je vpeljava ciklosporina A v protokole imunosupresivnega zdravljenja doprinesla k bistveno daljšemu preživetju prejemnikov srca. Za tem so odkrili še druge imunosupresive, katere v številnih raziskavah preučujejo še danes, predvsem vprašanja v zvezi s potrebo po zgodnji indukcijski terapiji, najučinkovitejši in najvarnejši kombinaciji imunosupresivov, varnosti zgodnje ukinitve steroidov in najmanjšega možnega vzdrževalnega odmerka imunosupresivov. Učinke imunosupresivov delimo v tri skupine:

• želeni imunosupresivni učinki,
• neželeni učinki imunodeficience (okužbe, rakava obolenja) in
• ne–imunski toksični učinki (sladkorna bolezen, zvišan krvni tlak, okvara ledvične funkcije).

Protokoli imunosupresivnega zdravljenja se v splošnem delijo na indukcijsko, vzdrževalno in proti-zavrnitveno terapijo.

INDUKCIJSKO ZDRAVLJENJE

Nanaša se na močna imunosupresivna zdravila, ki jih prejemnik jemlje pred ali v prvih dneh po presaditvi (4-6 dni), da preprečimo pojav zgodnje akutne zavrnitve organa. Zasnovana so tako, da sprožijo toleranco do presadka, in sicer z močno imunosupresijo takrat, ko je aloimunski odziv najmočnejši. Lahko se uporablja tudi za odloženo vpeljavo kalcinevrinskih inhibitorjev (CNI) za vzdrževanje imunosupresije pri bolnikih z ledvično okvaro. Za indukcijsko zdravljenje se uporabljajo limfocitolitične učinkovine (monoklonska anti-CD3 Pt glodavcev: OKT3, konjska ali kunčja poliklonska anti-timocitna Pt: ATG) ali anti–IL-2 Rp protitelesa: daklizumab, baziliksimab). OKT3 bolniki težko prenašajo zaradi pogostih alergijskih reakcij, okužb (CMV) in limfomov, zato njegova uporaba pada; uspešneje ga nadomestita ATG in anti–IL-2 Rp Pt. Daklizumab in baziliksimab vsebujeta rekombinantna, humanizirana monoklonska Pt, ki se vežejo na α-podenoto IL-2 Rp na aktiviranih T limfocitih in kompetitivno inhibirajo vezavo IL-2, pri čemer pride do imunosupresije. Pri ATG so opazili večje tveganje za limfom. Pomankljivosti indukcijskega zdravljenja sta povečano tveganje za okužbe, rakava obolenja ali oboje in s tem povečani stroški zdravljenja.

VZDRŽEVALNO ZDRAVLJENJE

Cilj vzdrževalnega zdravljenja je doseči prilagoditev prejemnika na presadek in zmanjšati tveganje za okužbo ali rakavo obolenje. Večina programov za presaditve srca vključuje v vzdrževalnem imunosupresivnem zdravljenju kombinacijo zdravil, ki zmanjšajo stranske učinke enega zdravila in istočasno vzdržujejo zadostno vsesplošno imunosupresijo. Predstavnike imunosupresivov za vzdrževalno zdravljenje predstavljajo kortikosteroidi (prednizon), kalcinevrinski inhibitorji (ciklosporin A (CYA), takrolimus (TAC)), antiproliferativna zdravila (mikofenolat mofetil (MMF), azatioprin (AZA)) in mTOR inhibitorji (sirolimus (SRL), everolimus (EVL)). Vzdrževalno zdravljenje se običajno sestoji iz kombinacije 3 skupin zdravil, in sicer kalcinevrinskih inhibitorjev, antiproliferativnih zdravil in steroidov.

ZDRAVLJENJE AKUTNE ZAVRNITVE

Zdravniki se o vrsti zdravila odločijo na podlagi kliničnih znakov, histoloških in hemodinamskih sprememb. Način zdravljenja je na splošno odvisen od časa po presaditvi, resnosti akutne zavrnitve in protokola transplantacijskega centra. Zdravljenje lahko sestoji iz steroidov, monoklonskih ali poliklonskih Pt ali povečanih (CYA, TAC, MMF) oz. znižanih odmerkov (zamenjava CYA s TAC ali MMF z EVL) že uporabljenih imunosupresivov. Ponavljajoči milejši nastopi zavrnitve so vzrok kasnejše okvare presadka, zaradi česar je preživetje bolnikov krajše kot pri bolnikih brez pojavov zavrnitve presadka.
Večje tveganje za pojav akutne zavrnitve imajo mlajši prejemniki, ženske, prejemniki z nizko stopnjo histokompatibilnosti in okužba prejemnika ali darovalca s CMV. Pri ženskah zasledimo večjo pojavnost akutne zavrnitve in slabšega preživetja predvidoma zaradi pogostejših avtoimunskih bolezni in prejšnjih nosečnosti. V primerjavi z moškimi se zaradi tega poslužujejo intenzivnejšega imunosupresivnega zdravljenja. V nasprotju z ženskami pa starejši prejemniki prejemajo nižje odmerke imunosupresivov zaradi že obstoječega oslabljenega imunskega odziva. Zavedati se moramo dejavnikov, ki pomembno vplivajo na uspešnost presaditve in preživetje presadka. Med prvimi je zagotovo čas hladne ishemije, ki mora biti čim krajši. To je čas, ko organ odvzamejo iz telesa darovalca do vstavitve in začetka delovanja organa v prejemnikovem telesu. Sledi tkivna skladnost med prejemnikom in darovalcem ter obseg senzibilizacije pred presaditvijo. Naslednji dejavnik predstavlja uvrstitev potencialnih prejemnikov na aktivno čakalno listo in nacionalno (mednarodno) urejenost za preskrbo z organi. Določen odstotek čakajočih na listi ne uspe pridobiti organa bodisi zaradi tkivne neskladnosti bodisi ker organa trenutno ni na voljo, zgodi se tudi, da čakajoči umre prej, preden uspejo zanj pridobiti ustrezen organ. Poleg vsega omenjenega ne smemo prezreti vpliva ustrezne in zadostne imunosupresije, ki prejemniku ne bo povzročala neželenih učinkov in bo vzdrževala zadostno stopnjo tolerance do presadka.